- Применение на примере основных препаратов группы нпвс
- Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства: описание фармакологической группы
- Комбинация ибупрофен парацетамол: особенности фармакокинетики, аспекты эффективности и безопасности применения
- Нестероидные противовоспалительные препараты
Применение на примере основных препаратов группы нпвс
Рассмотрим наиболее популярные и эффективные лекарственные средства.
| Препарат | Путь введения в организм (форма выпуска) и дозировка | Примечание к применению | |||||
| наружные | через ЖКТ | инъекционное | |||||
| мазь | гель | таблетки | свечи | Укол в/м | Внутривенное введение | ||
| Диклофенак (вольтарен) | 1-3 раза (2-4 грамма на пораженное место) в сутки | 20-25 мг 2-3 раза в сутки | 50-100 мг 1 раз в день | 25-75 мг (2 мл) 2 раза в день | — | Таблетки следует принимать, не разжевывая, за 30 минут до еды, запивать достаточным количеством воды | |
| Ибупрофен (Нурофен) | Полоска 5-10 см, втирать 3 раза в день | Полоска геля (4-10 см) 3 раза в день | 1 таб. (200 мл) 3-4 раза в сутки | Для детей с 3 до 24 мес. (60 мг) 3-4 раза в сутки | — | 2 мл 2-3 раза в сутки | Детям препарат назначается, если масса тела превышает 20 кг |
| Индометацин | 4-5 см мази 2-3 раза в день | 3-4 раза в сут., (полоска – 4-5 см) | 100-125 мг 3 раза в сутки | 25-50 мг 2-3 раза в сутки | 30 мг – 1 мл р-ра 1-2 р. в сутки | 60 мг – 2 мл 1-2 раза в сутки | При беременности Индометацин используют с целью снижения тонуса матки для предупреждения преждевременных родов |
| Кетопрофен | Полоска 5 см 3 раза в сутки | 3-5 см 2-3 раза в сутки | 150-200 мг (1 таб.) 2-3 раза в сутки | 100-160 мг (1 свеча) 2 раза в сутки | 100 мг 1-2 раза в сутки | 100-200 мг растворить в 100-500 мл физ р-ра | Чаще всего препарат назначают при болях костно-мышечной системы |
| Кеторолак | 1-2 см геля или мази – 3-4 раза в сутки | 10 мг 4 раза в сутки | 100 мг (1 суппозиторий) 1-2 раза в сутки | 0,3-1 мл каждые 6 часов | 0,3-1 мл струйно 4-6 раз в сутки | Прием препарата может маскировать признаки острого инфекционного заболевания | |
| Лорноксикам (Ксефокам) | — | — | 4 мг 2-3 раза в сутки или 8 мг 2 раза в сутки | — | Начальная доза – 16 мг, поддерживающая – 8 мг – 2 раза в сутки | Медикамент применяется при болевом синдроме средней и высокой степени выраженности | |
| Мелоксикам (Амелотекс) | — | 4 см (2 грамма) 2-3 раза в сутки | 7,5-15 мг 1-2 раза в сутки | 0,015 гр 1-2 раза в сутки | 10-15 мг 1-2 раза в сутки | — | При почечной недостаточности допустимая суточная доза – 7,5 мг |
| Пироксикам | 2-4 см 3-4 раза в сутки | 10-30 мг 1 раз в сутки | 20-40 мг 1-2 раза в сутки | 1-2 мл 1 раз в день | — | Максимально допустимая ежедневная дозировка — 40 мг | |
| Целекоксиб (Целебрекс) | — | — | 200 мг 2 раза в сутки | — | — | — | Препарат доступен только в виде капсул, покрытых оболочкой, растворяющейся в ЖКТ |
| Аспирин (ацетилсалициловая кислота) | — | — | 0,5-1 грамм, принимать не чаще 4 часов и не более 3 таблеток в сутки | — | — | — | Если раньше были аллергические реакции на Пенициллин, то Аспирин следует назначать с осторожностью |
| Анальгин | — | — | 250-500 мг (0,5-1 таб.) 2-3 раза в сутки | 250 — 500 мг (1-2 мл) 3 раза в сутки | Анальгин в некоторых случаях может иметь лекарственную несовместимость, поэтому смешивать его в шприце с другими медикаментами не рекомендуется. Также он запрещен в ряде стран | ||
Внимание! В таблицах указаны дозировки для взрослых и подростков, чья масса тела превышает 50-50 кг. Многие препараты детям до 12 лет противопоказаны. В остальных случаях дозировка подбирается индивидуально с учетом массы тела и возраста.
Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства: описание фармакологической группы
Описание
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) являются ингибиторами ЦОГ-2 — фермента, отвечающего за синтез простагландинов, важнейших медиаторов боли и воспаления. Подавляя их синтез, НПВС оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действия. Все НПВС подразделяют на неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Н-НПВС) и селективные (преимущественные) ингибиторы ЦОГ-2 (С-НПВС). При ревматических заболеваниях НПВС используются в качестве симптоматического средства для купирования боли, связанной с поражением опорно-двигательной системы.
НПВС различаются преимущественно частотой развития побочных эффектов, риск которых особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста.
В начале лечения предпочтительнее использовать Н-НПВС с хорошей переносимостью и коротким Т1/2 (ацеклофенак, ибупрофен, диклофенак). При наличии факторов риска поражения ЖКТ, связанного с приемом НПВС, предпочтительнее начинать лечение с С-НПВС (целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам, нимесулид). Дозу НПВС увеличивают постепенно, оценивая эффект в течение 10–14 сут.
Основные факторы риска поражения ЖКТ, связанного с приемом НПВС: возраст старше 65 лет, язвенный анамнез, применение прямых и непрямых антикоагулянтов, прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, прием НПВС в высоких дозах или нескольких НПВС одновременно.
Дополнительные факторы риска поражения ЖКТ: применение глюкокортикоидов, инфекция Н. Pylori, курение, прием алкоголя, тяжелые сопутствующие заболевания.
Показания
Устранение боли и воспаления при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях суставов (в т.ч. острый приступ подагрического артрита), остеоартрозе, болях в нижней части спины, невралгии, миалгии, заболеваниях внесуставных и мягких тканей, посттравматических и послеоперационных болях, почечной колике.
Противопоказания
Гиперчувствительность, аллергическая реакция на ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС, выраженная сердечная недостаточность, нарушение кроветворения неуточненной этиологии, нарушение свертывания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.
Дополнительно для С-НПВС (в частности, целекоксиб, эторикоксиб): тяжелая ИБС, умеренная сердечная недостаточность, заболевания периферических артерий и выраженные цереброваскулярные заболевания, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 18 лет.
Побочные эффекты
Со стороны пищеварительной системы:
Поражение ЖКТ: 10–30% диспептические явления (тошнота, рвота, чувство тяжести, боль в эпигастральной области); 10–15% бессимптомные язвы верхних отделов ЖКТ; 0,5–2% тяжелые осложнения (кровотечение, перфорация, симптоматичные язвы).
Поражение кишечника: 1–5%.
Поражение печени: 1–5% бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ; 0,01–0,05% острый лекарственный гепатит, печеночная недостаточность.
Поражение пищевода: <1% эрозивный эзофагит, язвы пищевода, кровотечение, стриктура.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
1–5% нарушение клубочковой фильтрации; 1–10% повышение АД; <1% сосочковый некроз; <1% интерстициальный нефрит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
1–5% риск тромбозов, декомпенсация сердечной недостаточности, снижение антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты.
Со стороны нервной системы (1–5%):
<1% головная боль; <0,01% асептический менингит.
Со стороны кожи:
<1% зуд, кожная сыпь.
Со стороны системы кроветворения (<1%):
агранулоцитоз.
Гиперчувствительность:
<1% бронхиальная астма, крапивница, пневмонит.
Другие:
<1% ототоксичность, бесплодие у женщин, стоматит, сиаладенит, кардит, васкулит, панкреатит, сульфонамидная аллергия, бронхоспазм.
Предостережения
Беременность, кормление грудью, заболевания ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочное кровотечение в анамнезе, нарушения функции почек и печени, ХСН, артериальная гипертензия (возможны задержка жидкости в организме и снижение эффективности антигипертензивных средств), увеличение склонности к тромбообразованию, ослабленные и пожилые больные (риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения и перфорации).
Лечение и профилактика гастропатии. При развитии серьезных осложнений следует по возможности заменить НПВС на парацетамол или «мягкие» опиоидные анальгетики (трамадол). Риск развития осложнений, в т.ч. со стороны ЖКТ и ССС, сохраняется при ректальном и парентеральном путях введения НПВС.
Для лечения и профилактики НПВС-гастропатии эффективны ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол) в стандартных дозах и мизопростол (200 мкг 2–4 раза в сутки). Антацидные препараты, сукральфат и Н2-блокаторы (в обычной дозе) эффективны только для купирования диспепсии. Эрадикация H. pylori снижает риск развития НПВС-гастропатии при ее проведении перед назначением НПВС, но не влияет на частоту рецидивов НПВС-индуцированных язв и желудочно-кишечного кровотечения. Для уменьшения риска развития гастропатии у больных с факторами риска показано использование С-НПВС: целекоксиба, эторикоксиба, мелоксикама, нимесулида.
- Антиревматические нестероидные средства
- Нестероидный противовоспалительный препарат
- Нестероидное противовоспалительное средство
- Анальгезирующее ненаркотическое средство
- Нестероидный противовоспалительный препарат анальгетик опиоидный
- Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)
- Средство для устранения симптомов ОРЗ и простуды
- Анальгетическое ненаркотическое средство
- Средство для устранения симптомов ОРЗ и простуды (анальгезирующее ненаркотическое средство противокашлевое средство альфа-адреномиметик H1-гистаминовых рецепторов блокатор)
- Противогеморроидальное средство
Комбинация ибупрофен парацетамол: особенности фармакокинетики, аспекты эффективности и безопасности применения
На российском рынке широко распространены НПВП, содержащие ибупрофен, который был синтезирован в 1961 г. и до настоящего времени считается «золотым стандартом» анальгетика [6]. Он также является наиболее безопасным неселективным НПВП в отношении развития НПВП-гастропатий.
Ибупрофен разрешен для безрецептурного применения и доступен в виде различных лекарственных форм. Так, в линейке препаратов под торговым знаком Нурофен® представлены таблетки, покрытые оболочкой; капсулы, содержащие жидкое действующее вещество, которое всасывается и достигает максимальной концентрации в крови быстрее, чем при приеме таблетированной формы.
Для ибупрофена, как и для большинства анальгетиков, быстрота и полнота наступления обезболивающего эффекта определяются временем достижения максимальной концентрации в плазме крови после перорального приема. Это значит, что лекарственные формы, обеспечивающие более быстрое всасывание, оказывают и более быстрый и выраженный терапевтический эффект.
Ибупрофен содержится в составе лекарственных препаратов в виде слабой кислоты или солей. Известно, что соли, например натриевая соль ибупрофена, которая входит в состав ряда препаратов линейки Нурофен®, абсорбируются быстрее, чем ибупрофен в виде свободной кислоты.
В исследовании P.V. Dewland et al. (2009) изучалась биодоступность ибупрофена после перорального введения двух его форм — кислотной и натриевой соли — здоровым добровольцам. Авторы установили, что скорость абсорбции натриевой соли ибупрофена, оцениваемая по времени достижения максимальной концентрации в плазме крови, значительно выше (т. е. он абсорбируется в 2 раза быстрее, чем кислотная форма), а сама концентрация его существенно больше. При этом не отмечено увеличение риска развития НЛР [7].
Для достижения быстрого наступления обезболивания целесообразно использовать лекарственные формы с более высокой скоростью абсорбции и, следовательно, более быстрым достижением максимальной концентрации в плазме. Moore et al. (2022) опубликовали систематический обзор, в котором было продемонстрировано значительное преимущество быстродействующих форм ибупрофена по сравнению со стандартными в обеспечении анальгетического эффекта.
Авторы проанализировали результаты 30 клинических исследований с участием 1015 пациентов и наглядно показали, что при использовании быстродействующих форм ибупрофена максимальные концентрации в плазме крови достигаются в среднем за 50 мин, тогда как для стандартных форм — в пределах 90 мин.
При этом анальгетический эффект не только наступает быстрее, но и сопровождается более выраженным обезболиванием в течение 6 ч. Выявлены строгие корреляции между более быстрой редукцией интенсивности боли в сроки 0–60 мин и более выраженным обезболиванием в пределах 0–6 ч.
В целом эффективность быстродействующей формы ибупрофена в дозе 200 мг была такой же, как и стандартной его формы в дозе 400 мг, но при этом требовалось меньшее количество повторных прие-мов анальгетиков при сопоставимой безопасности фармакотерапии [8].
Препарат Нурофен® Интенсив является комбинацией ибупрофена 200 мг и парацетамола 500 мг, которые различаются по своему действию, что позволяет предположить, что при их комбинированном введении за счет особенностей механизмов действия двух составляющих анальгетический эффект суммируется.
Ибупрофен является ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2; его обезболивающий эффект реализуется за счет ингибирующего действия на периферическом уровне, антипиретический — связан с центральным ингибированием синтеза простагландинов в гипоталамусе. Ибупрофен также ингибирует миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и обратимо подавляет агрегацию тромбоцитов.
Парацетамол является неселективным ингибитором ЦОГ-2, преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС), стимулирует активность нисходящих путей серотонина, что приводит к купированию передачи болевого импульса в спинном мозге [9]; анальгетический эффект ацетаминофена связан с воздействием на каннабиноидную систему ЦНС [10–12].
Комбинация ибупрофен 200 мг парацетамол 500 мг обладает более выраженным анальгетическим действием, чем монопрепараты ибупрофена и парацетамола в отдельности и даже комбинированные препараты, содержащие кодеин (рис. 3) [13]. Двойное слепое рандомизированное исследование, включавшее 678 участников, показало, что комбинация ибупрофен 200 мг парацетамол 500 мг обеспечивает статистически значимо более эффективное обезболивание, чем комбинированные кодеинсодержащие препараты(р≤0,0001) [13].
По данным Moor et al. (2022), коэффициент NNT (number-needed-to-treat — количество пациентов, которых надо пролечить, чтобы достигнуть запланированного эффекта), демонстрирующий эффективность выбранного лечения, для комбинации ибупрофен парацетамол был самым низким.
Принимая во внимание тот факт, что парацетамол медленно растворяется в щелочной среде, но быстро — в кислой, тогда как ибупрофен — наоборот, их прием по отдельности приводит к тому, что их всасывание происходит в разных отделах ЖКТ: парацетамол — преимущественно в желудке, ибупрофен — в кишечнике.
При производстве препарата Нурофен® Интенсив была применена современная технология SynchroTechTM [15], позволившая благодаря использованию уникальной капсульной мембраны оптимизировать растворение препарата с быстрым и одновременным высвобождением активных действующих веществ.
Tanner et al. (2022) показали, что tmax парацетамола при использовании комбинации парацетамола и ибупрофена было значительно ниже, чем при использовании только парацетамола (средняя разница 10 мин; р<0,05), в остальном фармакокинетические параметры парацетамола и ибупрофена были сопоставимыми с параметрами монопрепаратов или комбинации парацетамола и ибупрофена.
Средние концентрации в плазме обоих препаратов также были выше после приема комбинации ибупрофена и парацетамола по сравнению с таковыми после приема ибупрофена или парацетамола в виде монопрепаратов. Средние уровни в плазме через 10 и 20 мин составляли 6,64 мкг/мл и 16,81 мкг/мл соответственно для ибупрофена при пероральном приеме комбинированного препарата по сравнению с 0,58 мкг/мл и 9,00 мкг/мл соответственно для монопрепарата.
Выраженный обезболивающий эффект при использовании комбинации ибупрофена и парацетамола развивался уже через 15 мин и достигал максимума через 40 мин с продолжительностью до 8 ч [16].
Нестероидные противовоспалительные препараты
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).
Таблица 1. Классификация НПВП
I. Производные кислот | ||
1. Арилкарбоновые кислоты | ||
| Салициловая кислота: • аспирин • дифлунисал • трисалицилат • бенорилат • салицилат натрия | Антраниловая кислота (фенаматы) • флуфенамовая кислота • мефенамовая кислота • меклофенамовая кислота | |
2. Арилалкановые кислоты | ||
| Арилуксусная кислота • диклофенак • фенклофенак • алклофенак •фентиазак Гетероарилуксусная кислота Индол/инден уксусные кислоты | Арилпропионовая кислота • ибупрофен • флурбипрофен • кетопрофен • напроксен • оксапрозин • фенопрофен • фенбуфен • супрофен • индопрофен • тиапрофеновая кислота • беноксапрофен • пирпрофен | |
3. Эноликовая кислота | ||
| Пиразолидиндионы • фенилбутазон • оксифенилбутазон • азапропазон • фепразон | Оксикамы • пироксикам • изоксикам • судоксикам • мелоксикам | |
II. Некислотные производные | ||
| • проквазон • тиарамид • буфексамак • эпиразол • набуметон | • флюрпроквазон • флуфизон • тиноридин • колхицин | |
III. Комбинированные препараты | ||
| • артротек (диклофенак мизопростол) | ||
НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.
Механизм действия
За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А2, липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
•Синтез ПГ
•Синтез ЛТ
•Образование супероксидных радиаклов
•Высвобождение лизосомальных ферментов
•Активация клеточных мембран:
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
•Агрегация и адгезия нейтрофилов
•Функция лимфоцитов
•Синтез РФ
•Синтез цитокинов
•Метаболизм хряща
Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и «нормальных» ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 — 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ2 и ПГI2 оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным продуктом является тромбоксан А2, ингибиция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией. Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВП, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных, получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта. Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях
Препарат | Диапазон доз (мг/день) | Кратность приема в течение дня |
| Ацетилсалициловая кислота: | ||
| аспирин | 1000 — 6000 | 2 — 4 |
| холин салицилат магния | 1500 — 4000 | 2 — 4 |
| салсалат | 1500 — 5000 | 2 — 4 |
| дифлунизал | 500 — 1500 | 2 |
| меклофенамат натрия | 200 — 400 | 4 |
| Арилалкановая кислота: | ||
| ибупрофен | 1200 — 3200 | 3 — 6 |
| фенопрофен | 1200 — 3200 | 3 — 4 |
| кетопрофен | 100 — 400 | 3 — 4 |
| диклофенак | 75 — 150 | 2 — 3 |
| флурбипрофен | 100 — 300 | 2 — 3 |
| напроксен | 250 — 1500 | 2 |
| Индол/инденуксусная кислота: | ||
| индометацин | 50 — 200 | 2 — 4 |
| сулиндак | 300 — 400 | 2 |
| этодолак | 600 — 120 | 3 — 4 |
| Гетероарилуксусная кислота: | ||
| толметин | 800 — 1600 | 4 — 6 |
| кеторолак | 15 — 150 | 4 |
| Эноликовая кислота: | ||
| фенилбутазон | 200 — 800 | 1 — 4 |
| пироксикам | 20 — 40 | 1 |
| Нафтилалканоны: | ||
| набуметон | 1000 — 2000 | 1 — 2 |
| Оксазолпропионовая кислота: | ||
| оксапрозин | 600 — 1200 | 1 |
Одним из первых НПВП, имеющего более высокую селективность в отношении ЦОГ-2 является нимесулид (месулид). Почти все разрабатывающиеся в настоящее время новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614) являются химическими аналогами нимесулида. Нимесулид обладает примерно в 1,3 — 2,512 раз более высокой активностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Этот препарат обладает способностью зависимым от времени образом ингибировать активность ЦОГ-2 с образованием вторичного медленно диссоциирующегося стабильного («вторичного») комплекса фермент-ингибитор, в то время как в отношении ЦОГ-1 он проявляет активность конкурентного обратимого ингибитора ЦОГ. Эта уникальная особенность нимесулида в конечном счете и является важным фактором, определяющим более высокую селективность препарата в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Оптимальная доза препарата у больных с остеоартритом, а также поражением мягких тканей составляет 100 мг 2 раза в день, столь же эффективна как пироксикам (20 мг/сут), напроксен (500 — 1000 мг/сут), диклофенак (150 мг/сут), этодолак (600 мг/сут).
Частота побочных эффектов нимесулида составляет 8,87%, в то время как у больных, получавших другие НПВП, она достигает 16,7%.
Так, при анализе 22 939 пациентов с остеоартритом, леченных нимесулидом в дозе 100 — 400 мг/сут в течение 5 — 21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, наблюдалась только в 8,2% случаев. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 0,2%, а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. Примечательно, что частота побочных эффектов у больных старше 60 лет не отличалась от таковой в общей популяции больных. При анализе результатов 151 клинического испытания нимесулида частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо. Препарат крайне редко вызывает усиления бронхоспазма у больных, получающих антиасматические препараты. В целом нимесулид очень хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к аспирину или другим НПВП.
Таблица 3. Средний период полужизни различных НПВП
Препарат | Время полужизни, ч |
| Короткоживущие: | |
| аспирин | 0,25 (0,03) |
| диклофенак | 1,1 (0,2) |
| этодолак | 3,0; 6,5 (0,3)* |
| фенопрофен | 2,5 (0,5) |
| флуфенаминовая кислота | 1,4; 9,0 |
| флурбипрофен | 3,8 (1,2) |
| ибупрофен | 2,1 (0,3) |
| индометацин | 4,6 (0,7) |
| кетопрофен | 1,8 (0,4) |
| пирпрофен | 3,8; 6,8 |
| тиапрофеновая кислота | 3,0 (0,2) |
| толметин | 1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Длительноживущие: | |
| Азапропазон | 15 (4) |
| Дифлунизал | 13 (2) |
| Фенбуфен | 11,0 |
| Набуметон | 26 (5) |
| Напроксен | 14 (2) |
| Оксапрозин | 58 (10) |
| Фенилбутазон | 68 (25) |
| Пироксикам | 57 (22) |
| Сулиндак | 14 (8) |
| Теноксикам | 60 (11) |
| Салицилаты | 2 — 15** |
| Примечание. В скобках дано стандартное отклонение; одна звездочка — двухфазная элиминация; две звездочки — элиминация имеет зависимый от дозы характер. | |
В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ. Например, «противовоспалительная» доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВП, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ (Multicencer salicilateaspirin comparison study group, 1989). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину. Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-зависимыми механизмами действия НПВП.
К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие:
1) подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
2) подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3) усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4) подавление активации нейтрофилов;
5) нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18.
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления. По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВП, до конца не ясны. Предполагается, что, являясь анионнымилипофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран. Это в свою очередь приводит у нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-белок). Известно, что G-белок играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и хемотаксического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации. Конформационная перестройка передается через мембрану G-белку, в результате чего он приобретает способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-белка, которые индуцируют активацию фосфолипазы А2 и С и генерацию вторичных мессенджеров (диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной активности лейкоцитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВП способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов С5а и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, то есть дает эффект, противоположный действию НПВП.
Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя с комплексом арахидонат — ЦОГ,предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие (противовоспалительные) концентрации — блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом, подавляют клеточную активацию.
Совсем недавно E. Kopp и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВП, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулярует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях; цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-a) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии-1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК и ЦсА, что позволяет по-новому оценить терапевтические возможности использования НПВП.
Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанныес угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.
НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО-a/b, ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ-a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью.
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени — других НПВП ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А2, который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана А2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А2. Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А2) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана А2. Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.
Клиническое применение
В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям:
| РА Артрит и серозит при СКВ Артрит при ССД Артрит при синдроме Шегрена Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани Остеоартрит Анкилозирующий спондилит Синдром Рейтера Псориатический артрит Микрокристаллический артрит Бурсит, тендинит теносиновит Артрит при васкулитах Ювенильный хронический артрит |
Кроме того, НПВП часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВП нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщения о антипролиферативном действии аспирина и НПВП на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки. По данным F.M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера. Особенно широко НПВП используются в лечении мигрени. Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии и что он более эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВП. Для достижения более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВП с метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что эффективность НПВП при мигрени связана с их способностью, подавляя синтез ПГ, снижать интенсивность нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.
Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВП, у отдельных больных одним заболеванием (например, РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в «ответе» на тот или иной препарат. Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВП при РА не выявлено, однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВП у отдельных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого больного.
Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу НПВП до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1 — 2 нед и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВП. Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВП представлены в таблице 2.
Особенно ярко различия между НПВП видны при сравнении их клинической эффективности у больных разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВП более эффективны, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВП более эффективны, чем асприин.
Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВП и спектр токсических реакций у отдельных больных при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВП недавно суммированы в обзорах D.E. Furst (1994) и P.M. Brooks (1993).
Важной характеристикой НПВП является продолжительность полужизни в плазме (таблица 3).
В зависимости от периода полужизни НПВП разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВП в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВП по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме.
Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВП. Например, ибупрофен является рецемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R-изомер в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-форма флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-изомер, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВП, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВП неясно.
Большее значение имеет белково-связывающая способность НПВП. Известно, что все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.
В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВП с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полу
.
