GND на схеме: что это, как отличить от других обозначений цепей питания

глаукома нормального давления.

    Код по МКБ 10: Н 40.1.

    Синонимы: глаукома низкого давления, нормотензивная глаукома, глаукома псевдонормального давления.

    Определение: глаукома нормального давления (ГНД) – это первичная открытоугольная глаукома с глаукоматозной экскавацией зрительного нерва и глаукоматозными дефектами поля зрения, но с ВГД в пределах статистически нормального (Нестеров А.П., 1995). Этот термин объединяет за болевания, для которых характерны (Нестеров А.П., 2007):

    1) типичные для глаукомы изменения поля зрения,

    2) атрофия зрительного нерва с экскавацией,

    3) уровень внутриглазного давления в пределах нормальных зна чений,

    4) открытый угол передней камеры.

    Признаки и симптомы:

    Возникает в возрасте 35 лет и старше. Уровень ВГД не превышает верхнюю границу нормы. Угол передней камеры открыт. Поражаются оба глаза, но при этом патологический процесс асимметричен. Часто сочетается с ухудшением кровообращения, в частности, при системной артериальной гипотонии, вазоспазмах, при стенозах внутренней сонной артерии и др. (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Щуко А.Г., 2022).

    Симптомов нет до появления выраженных дефектов поля зрения.

    Уровень ВГД: Рt≤25 мм рт.ст. (Р0≤21 мм рт.ст.).

    ДЗН: типичные изменения для глаукомы. Ранняя и более выраженная, чем при глаукоме с повышенным ВГД, перипапиллярная атрофия хориоидеи в β-зоне (бетазоне) и относительно более частое (до 7%) обнаружение полосчатых геморрагий в слое нервных волокон сетчатки по соседству с краем ДЗН в ранних стадиях заболевания.

    Поле зрения: типичные изменения для глаукомы, чаще диагностируются парацентральные скотомы.

    Эпидемиология

    Частота глаукомы нормального давления (ГНД) среди пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) составляет по различным данным от 10 до 50% и более (в Японии) (Shiose Y., Kitazawa Y., Tsukahara S. et al., 1991; Geijssen H.C., 1991). В Японии в возрасте после 40 лет число случаев ГНД в четыре раза превышает число случаев глаукомы высокого давления (ГВД), составляя 2% населения Японии (Geijssen H.C., 1991). Сообщается о преобладании глаукомы нормального давления у женщин, соотношение женщин и мужчин составляет 2:1. По некоторым данным прогноз для женщин при наличии ГНД – хуже (Kamal D., Hitchings R., 1991).

    Профилактика: улучшение кровоснабжения головного мозга, коррекция сердечно-сосудистых заболеваний, борьба с артериальной гипотонией (прогулки, физическая активность, прием тонизирующих средств при отсутствии противопоказаний; предотвращение гиперкоррекции артериального давления у гипертоников), вазоспазмом (продукты, содержащие магний; препараты магния по согласованию с терапевтом), нарушением венозного оттока из полости черепа (венотоники по согласованию с неврологом), коррекция гипофункции щитовидной железы (в том числе ятрогенной).

    Скрининг: как для ПОУГ.

    Факторы риска ГНД: отягощенная наследственность по глаукоме (особенно родственники первой очереди, из них более всего – сиблинги) (Sung V.C.T. et al., 2006).

    Пациентам старше 50 лет следует измерять ВГД и обследовать глазное дно во время плановых медицинских осмотров (не реже 1 раза в год).

    Классификация ГНД по ДЗН (Geijssen H.C., 1991).

    Миопическая – наиболее высок риск прогрессии (рис. 1).

    Сенильная склеротическая – лица более старшего возраста с сердечно-сосудистой патологией (рис. 2, 3).

    Фокальная ишемическая – пациенты могут быть более молодого возраста (рис. 4).

    Иные формы ГНД (рис. 5, 6).

    Подозрение на ГНД.

    Этиология

    Несоответствие внутриглазного давления, находящегося в пределах статистически нормального, толерантному для данного зрительного нерва.

    Патогенез

Не существует четкой грани между глаукомой нормального и повышенного давления. Вопрос лишь в разном уровне толерантного ВГД. Условно грань проведена по уровню P0=21 мм рт.ст. Чем ниже толерантное ВГД, тем больше факторов риска, снижающих этот уровень, либо степень выраженности этих факторов.

    Патогенез ГНД до конца не изучен. Полагают, что глаукома в своем развитии связана с сосудистыми факторами, в частности ишемией и сосудистым спазмом (Ahmed I.K., 2004). Примечательно, что в одной семье можно наблюдать как больных ГНД, так и гипертензивной глаукомой (Werner E.B., 1996). Наличие ГНД у ближайших родственников отмечается в 5-40% случаев нормотензивной глаукомы (Geijssen H.C., 1991; Miglior M., 1987). В последние десятилетия получены сведения, утверждающие, что ПОУГ связана с шестью хромосомными областями. Из них мутации генов, кодирующих миоциллин (MYOC gene) и оптиневрин (OPTN gene), обусловливают тип глаукомы. Глаукома, вызванная обусловливающей болезнь (disease causing variant – DCV) мутацией МYОС, относится к так называемой «миоциллиновой глаукоме». В свою очередь, DCV-мутация гена MYOC может протекать и как типичная ПОУГ, так и как ГНД или доброкачественная офтальмогипертензия (Gong G. et al., 2004). Высказаны суждения о том, что геном, ответственным за развитие ГНД (преимущественно у лиц европеоидной расы), является оптиневрин (OPTN) (Alward W.L. et al., 2003; Tang S., 2003). Есть данные об участии в развитии ГНД гена, кодирующего аполипопротеина эпсилон 4 (также ассоциированного с бoльшей частотой болезни Альцгеймера), который отвечает за ответ нейронов на повреждение формированием b-амилоидных бляшек в ткани головного мозга (Vickers J.C. et al., 2004).

    Важным является понятие толерантного давления: Водовозов А.М. (1991) предложил выделять понятие толерантного внутриглазного давления, на которое оказывает влияние состояние сердечно-сосудистой системы. Было показано, что индивидуальный уровень ВГД в здоровой популяции не имеет нормального распределения, а изучаемая выборка состоит из двух групп лиц: группы, для которой характерны цифры ВГД низкой нормы, и второй, которая имеет тенденцию к высокой норме ВГД. Доля группы со склонностью к низкой норме ВГД составила 30,8% (Алексеев В.Н. и др., 2001), что близко к частоте нормотензивной глаукомы по данным европейских и американских авторов.

    Совершенно по-новому подошел к вопросу толерантного давления и ГНД Волков В.В. (1970), одним из первых обративший внимание на роль нейроофтальмологического фактора при глаукоме, в частности на соотношение внутриглазного, артериального и ликворного давлений. Показано значение тканеликворной гипотензии в патогенезе ГНД (Волков В.В., 1985, 2001). Эти данные нашли подтверждение у западных офтальмологов (Morgan W.H. et al., 1995). В настоящее время доминируют взгляды на первичную глаукому как на полиэтиологичное заболевание (Завгородняя Н.Г., Поплавская И.А., 1999; Нестеров А.П., 2001). По-видимому, в патогенезе ГНД и развитии глаукоматозной оптической нейропатии играет роль сочетанное действие различных, в том числе механического и сосудистого, факторов. Развитию глаукоматозной нейропатии способствует ряд факторов, которые могут быть подразделены на факторы, не зависящие от внутриглазного давления, и связанные с ним. К первой группе относятся факторы, влияющие на перфузию головки ЗН (Klaver J.H.J., 1985): нарушение кровотока, системная гипотензия (в том числе ятрогенная), нарушения свертываемости и некоторые другие. Особое внимание при ГНД уделяется нарушению кровотока в сосудах, питающих ЗН. Также развитию ГНД могут способствовать наследственные особенности архитектоники решетчатой пластинки (Miller K., Quigley H., 1987). Drance S.M. et al. (1973) описывали две формы ГНД: не прогрессирующая форма, которая обычно связана с преходящим сосудистым нарушением (шок), и прогрессирующая, являющаяся, как считают, результатом хронической недостаточности кровообращения в головке ЗН. В настоящее время к ГНД относят только прогрессирующую глаукомную оптическую нейропатию. Ганглиозные клетки при глаукоме гибнут из-за повреждения аксонов на уровне ЗН. По-видимому, в патогенезе глаукоматозной нейропатии (как гипертензивной глаукомы, так и ГНД) большую роль играет апоптоз – программированная гибель клеток и дефицит, или отсутствие нейротрофинов (в частности, фактора роста, выделенного из головного мозга) и цитокинов (цилиарного нейротрофического фактора). Наиболее важным фактором выживания ганглиозных клеток сетчатки считается BDNF (brain derived nerve factor), выработка которого происходит в верхнем двухолмии (крыша среднего мозга). BDNF поступает к ганглиозным клеткам сетчатки преимущественно с аксональным током, но частично возможно с кровотоком и по межоболочечным пространствам ЗН (Wax M.B. et al., 1998). Также известно, что гибель одной ганглиозной клетки, вызванная ишемией и/или блокадой ретроградного аксонального тока (превышение уровня внутриглазного давления, толерантного для данного ЗН), приводит к высвобождению возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот, обусловливая вторичную дегенерацию здоровых нейронов, находящихся в непосредственной близости от уже погибших (нейротоксический эффект глутамата) (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Этим также объясняется прогрессирование глаукомы вне зависимости от достигнутого снижения ВГД. Все больше свидетельств о развитии ГНД у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Так, у части пациентов с ГНД повышен уровень антифосфатидилсериновых антител, отмечается высокая частота прогрессирующей нейросенсорной тугоухости (Kremmer S., 2004). Также сообщают о нарушении у пациентов с ГНД циркадианных ритмов вегетативной нервной системы (Kashiwagi K. et al., 2000).

    Дифференциальная диагностика

    Дифференциальная диагностика различных состояний, объеди няемых понятием ГНД, возможна, но трудна. Каждый такой больной нуждается в детальном обследовании и длительном наблюдении. Следует по возможности исключить за болевания, не имеющие отношения к глаукоме. Если офтальмотонус находится в зоне высокой или средней нормы, то целесообразно довести его до низких нормальных значений, используя медикаментозное, лазерное лечение или даже операцию. Следует исключить неправильное положение тела и головы во время работы и сна. Полезны консультация терапевта и невролога для выявления и лечения общих сосудистых заболеваний и назначение курсового лечения для улучшения кровообращения и обменных процессов в глазу и головке зрительного нерва.

    Дифференциальный диагноз при ГНД должен включать глаукому с большими дневными колебаниями ВГД, когда повышение внутриглазного давления происходит вне врачебного кабинета (т.е. эти подъемы не удается зарегистрировать). Возможно, имелось высокое ВГД в анамнезе, затем спонтанно нормализовавшееся. Одним из примеров может служить пигментная глаукома (так называемая «перегоревшая» глаукома), при которой уровень ВГД часто нормализуется с возрастом (Нестеров А.П., 1995; Ritch R., 1982). Также необходимо дифференцировать ГНД с состоянием исходно имевшейся атрофии ЗН (с потерей поля зрения), при котором даже ВГД в зоне высокой нормы зачастую вызывает прогрессирование процесса. Важно исключить неглаукоматозные изменения головки ЗН и поля зрения (Shields М.В., 1992). Так для наследственной атрофии зрительных нервов Лебера характерны начало заболевания в раннем возрасте, преимущественная потеря центрального зрения, сохранность периферического поля зрения, бледность имеющегося нейроретинального пояска, перипапиллярные телеангиоэктазии и необъяснимая потеря зрения или атрофия зрительных нервов у родственников (Fournier A.V. et al., 2001). В стадии атрофии экскавация отличается меньшей глубиной, чем при ГНД (Mashima Y. et al., 2003). При определении ВГД в практике западных офтальмологов принято измерение в дневные часы преимущественно бесконтактными тонометрами в положении больного сидя. В то же время показано, что для части больных, относимых к группе ГНД, характерны подъемы давления в ранние утренние часы. Также известна зависимость величины ВГД от положения больного, в частности снижение при измерении давления в положении сидя. Поэтому при подозрении на ГНД в настоящее время рекомендуют измерять ВГД рано утром до подъема больного в положении лежа на спине (Meier-Gibbons F. et al., 1995).

    По сводной таблице, приводимой Geijssen H. (1991), дифференциальный диагноз при ГНД должен проводиться со следующими состояниями:

    1. Повышение ВГД в пределах статистической нормы.

    2. Невыявленные подъемы ВГД.

    • Зависимые от положения тела.

    • Закрытоугольная глаукома.

    • Увеит, синдром Познер-Шлосснера.

    • Стероидная глаукома.

    • «Перегоревшая» (пигментная) глаукома.

    • Экскавация и/ или дефекты поля зрения, не связанные с подъемом уровня ВГД.

    3. Изменения ДЗН.

    • Большая физиологическая экскавация.

    • Миопия с перипапиллярной атрофией.

    • Колобомы и ямки ДЗН.

    • Инверсия ДЗН.

    4. Неврологические заболевания:

    • менингиома канала зрительного нерва,

    • менингиома бугорка турецкого седла,

    • аденома гипофиза,

    • оптохиазмальный арахноидит,

    • синдром пустого турецкого седла.

    Сосудистые заболевания:

    • передняя ишемическая оптическая нейропатия (в т.ч. при височном артериите),

    • окклюзии сонных артерий и глазной артерии,

    • окклюзия центральной артерии сетчатки,

    • атрофия зрительного нерва Лебера,

    Иное:

    • экзофтальм,

    • интоксикация (отравление метиловым спиртом).

Неврологическое обследование пациентов с ГНД

    Вопросом, волнующим всех без исключения сталкивающихся с ГНД офтальмологов, является необходимость использования неврологических методов визуализации в общем обследовании пациентов. При статистически нормальном ВГД необходимо исключить неврологические причины изменения зрительного нерва (ЗН). Хотя наличие экскавации нехарактерно для патологии зрительного нерва, обусловленной его сдавлением, однако сообщения об этом имеются в литературе (Trobe J.D., Glaser J.S., Cassidy J.C., 1980; Trobe J.D. et al., 1980). Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография являются дорогими исследованиями, поэтому, по мнению части офтальмологов, нет необходимости использовать их в качестве рутинных. По данным компьютерной томографии 60 пациентов с ГНД, было выявлено, что частота интракраниальной патологии не превышала таковую в общей популяции (Kamal D., Hitchings R., 1998). В другом исследовании, включавшем 53 пациента, которые были обследованы по подозрению на ГНД, лишь у 2 имелась интракраниальная патология (Stewart W.C., Reid K.K., 1992). Позже Stroman G. et al. (1995) провели магнитно-резонансную томографию 20 пациентам с ГНД и сравнили данные с результатами обследования пациентов без глазной патологии. Частота объемных процессов была такой же, как и в других группах, что же касается диффузной ишемической патологии на уровне мелких сосудов головного мозга, то она чаще отмечалась в группе ГНД, что было подтверждено дальнейшими исследованиями (Demailly P. et al., 1994). Учитывая вышеизложенное, Kamal D. и Hitchings R. (1998) рекомендуют направлять пациентов к неврологу для дальнейшего обследования только при отсутствии корреляции между состоянием головки зрительного нерва и изменениями поля зрения. Показанием для направления к неврологу является наличие бледных ДЗН без типичной экскавации или изменения поля зрения, подозрительные на наличие неврологической патологии (например, гомонимные дефекты поля зрения, с четкой границей по срединной линии), а также, если жалобы пациента не объясняются потерей зрения.

    Пример формулировки диагноза

    Оперированная лазером начальная стабилизированная нормотензивная первичная открытоугольная глаукома с нормализованным ВГД – оперированная лазером, нормотензивная ПОУГ Ia.

    Показания к консультации других специалистов

    Консультация нейроофтальмолога, консультация невролога для исключения нейропатии от сдавления (по показаниям).

    Примерные сроки нетрудоспособности

    Зависят от цели госпитализации

    Дальнейшее ведение

    Ведение пациентов с глаукомой до сих пор жестко привязано к интерпретации данных периметрии в динамике. Anderton S. et al. (1985) на основе данных периметрии по Гольдману в динамике показали, что за период 10,5 лет размер дефекта поля зрения увеличивался у 40% пациентов. Gliklich R. et al. (1989) использовали компьютерную периметрию для наблюдения за группой пациентов с ГНД, применив метод кластерного анализа. Ими было обнаружено, что количество пациентов, у которых на фоне лечения отмечалась прогрессия заболевания к сроку 3 года, составляло 53% от общего числа, возрастая до 62% к 5 годам. Показано, что прогрессия поражения поля зрения при ГНД носит линейный характер (McNaught A.I. et al., 1995). Определение изменений поля зрения с применением суммарных индексов может быть эффективно при наличии «шума» в полученных данных, однако ранние, локальные изменения в поле зрения могут быть пропущены. Поэтому для раннего выявления и лечения пациентов с ГНД, у которых имеется ухудшение, необходима чувствительная методика определения прогрессии. Исходя из тенденции к большому распространению стандартной компьютерной периметрии на аппаратах типа «Humphrey field analyser» возможно применение метода линейного регрессионного анализа, позволяющего определить изменения светочувствительности по индивидуальным точкам предъявления стимула (Fitzke F.W., 1996). Исследование с использованием данной методики для ретроспективного анализа полей зрения 168 глаз выявило прогрессию в 37% глаз (Noureddin B.N. et al., 1991). Эти данные отражали изменения только за период наблюдения 28 месяцев. Аналогичное исследование с участием большой группы пациентов показало, что при увеличении срока наблюдения цифры возрастают до 50% к 3 годам и превышают 95% пациентов к 6 годам наблюдения при использовании тех же методов анализа. Судя по этой группе, контроль поля зрения 3 раза в год практичен и достаточен для выявления прогрессии. По опыту Kamal D. и Hitchings R. (1998) скорость прогрессии может варьировать от неопределимых изменений за период в 10 лет и более до потери 5 децибел в год. Лечение необходимо, в том случае если заболевание прогрессирует и скорость прогрессии у данного больного такова, что с учетом возраста пациента ему угрожает нарушение зрительных функций. Хотя последовательное проведение компьютерной периметрии является золотым стандартом для определения прогрессии, имеются убедительные доказательства того, что изменения головки ЗН могут предшествовать изменениям поля зрения, опережая их на несколько лет (Sommer A. et al., 1979; Pederson J.E., 1980; Caprioli J. et al., 1996). С появлением новых технологий, таких как Гейдельбергский ретинальный томограф, стало возможным определение изменений головки ЗН до появления нарушений поля зрения (Kamal D.S. et al., 1997). Компьютерная версия Гейдельбергского ретинального томографа, начиная с версии 2.01, включает нормативную базу данных по измерению головки ЗН, с помощью которой может быть проведено сравнение с аналогичными случаями при подозрении на глаукому. При обработке параметров головки ЗН с использованием линейного регрессионного анализа показана достаточно высокая чувствительность метода применительно к ранней диагностике начальной глаукомы (Kamal D., Hitchings R., 1998). Имеются данные, что вероятность прогрессии больше у пациентов с истинным ВГД 16 мм рт.ст. и выше (по сравнению с пациентами с P0≤15 мм рт.ст.), а при ГНД с кровоизлияниями на диске ЗН выпадение поля зрения развивается в центральной 10°зоне (Ishikawa K. et al., 2003; Kono Y. et al., 2003).

    Прогноз

    Благоприятный – при раннем выявлении, достижении и поддержании толерантного уровня ВГД, постоянных поддерживающих курсах нейропротекторной терапии, коррекции факторов риска прогрессии глаукомной оптической нейропатии, комплайентности пациента.

    Литература

    1. Алябьева Ж.Ю. Нормотензивная глаукома и глаукома умеренно повышенного давления: роль системных и церебральных нарушений в патогенезе, особенности клиники, диагностики и лечения: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2004. – 45 c.

    2. Бару Е.Ф. Клиника и лечение глаукомы, сочетающейся с миопией: Дис. … канд. мед. наук. – М., 1986. – 172 с.

    3. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. – М.: Медицина, 2001. – 352 с.

    4. Гусев Е.В. Клинические особенности глаукомы с низким офтальмотонусом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1989. – 26 с.

    5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. – 328 с.

    6. Егоров Е.А., Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Харьковский А.О. Патогенетические аспекты лечения первичной открытоугольной глаукомы. – М., 2001. – 120 с.

    7. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. 3-е издание. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 588 с.

    8. Национальное руководство по глаукоме. Изд. 2-е, испр. и доп. / Под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, А.Г. Щуко. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. – 279 с.

    9. Нестеров А.П. Глаукома. Изд. 2-е, перераб. – М: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. – 360 c.

    10. Нестеров А.П. Глаукома. – М.: Медицина, 1995. – 256 c.

    11. Нестеров А.П., Алябьева Ж.Ю. Нормотензивная глаукома: современный взгляд на патогенез, диагностику, клинику и лечение. Ч. I // Глаукома. – 2005. – № 3. – С. 66-75.

    12. Нестеров А.П., Алябьева Ж.Ю. Нормотензивная глаукома: современный взгляд на патогенез, диагностику, клинику и лечение. Ч. II / Глаукома. – 2005. – № 4. – С. 63-73.

    13. Офтальмология. Национальное руководство / Под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 960 с.

    14. Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И., Алябьева Ж.Ю., Нестеров А.П. Значение венозной церебральной патологии в развитии глаукомы // Бюллютень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – 2005. – Т. 6, № 5.

    15. eMedicine – Glaucoma, Low Tension Article by I.K. Ahmed. eMedicine.com, Inc., 2004.

    16. Hitchings R. http://medtextfree.wordpress. com/2022/04/05/chapter-221-normal-tensionglaucoma.

    17. Flammer J., Meyer P., Weinreb R.N., Remonda L., Jaggi G.P. Cerebrospinal fluid exchange in the optic nerve in normal-tension glaucoma // Br. J. Ophthalmol. – 2022. – 96 (4). – P. 544-548.

    18. Flammer J., Konieczka K., A. Flammer J. The role of ocular blood flow in the pathogenesis of glaucomatous damage // US Ophthalmic Review. – 2022. – 4 (2). – 84-87.

    19. Killer H.E., Jaggi G.P., Flammer J., Miller N.R. Is open-angle glaucoma caused by impaired cerebrospinal fluid circulation: around the optic nerve? // Clin. Exp. Ophthalmol. – 2008. – 36. – 308-311.

    20. Krupin T., Liebmann J.M., Greenfield D.S., Ritch R., Gardiner S. Low-Pressure Glaucoma Study Group. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study // Am. J. Ophthalmol. – 2022. – Apr. – 151 (4). – 671-681. Doi: 10.1016/j.ajo.2022.09.026. Epub 2022. Jan 22.

    21. Mozaffarieh M., Flammer J. Ocular Blood Flow and Glaucomatous Optic Neuropathy. – Verlag: Springer; Berlin: Heidelberg, 2009. – P. 117.

    22. Sung V.C.T., Koppens J.M., Vernon S.A. et al. Longitudinal glaucoma screening for siblings of patients with primary open angle glaucoma: the Nottingham Family Glaucoma Screening Study / Br. J. Ophthalmol. – 2006. – Jan. – 90 (1). – 59-63.

    23. Vickers J.C., Craig J.E., Stankovich J. еt al. The apolipoprotein epsilon4 gene is associated with elevated risk of normal tension glaucoma // Mol. Vis. – 2002. – Oct. – 14 (8). – 389-393.

    24. Werner E.B. Normal tension glaucoma // The Glaucomas (R. Ritch, M.B. Shields, Th. Krupin eds.). – St. Louis: Mosby, 1996. – Р. 769-797.