Юперио таблетки: инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приемы дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы Юперио (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременно применять Юперио с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Юперио с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Юперио содержит валсартан и, как следствие, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия

Лечение не следует начинать, если САД не составляет ≥ 100 мм рт. ст. Пациенты с САД < 100 мм рт. ст. не исследовались. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали Юперио во время клинических исследований (см. раздел «Побочное действие»), особенно у пациентов ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперио артериальное давление должно контролироваться в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию Юперио (см. раздел «Способ применения и дозы»). Стоит учитывать необходимость в корректировке дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или объема циркулирующей крови (ОЦК) должно быть устранено до начала терапии Юперио, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73м2), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Юперио противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ < 10 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Противопоказания»).

Ухудшение функции почек

Применение Юперио может привести к ухудшению функции почек, как и любой другой препарат, действующий на РААС. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л. Терапия Юперио может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не должен приниматься повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио данной категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания »).

Чернокожие пациенты в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты, относящиеся к функциональному классу IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперио у пациентов, относящихся к функциональному классу IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении у данной категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали Юперио, т. к. он представляет собой субстрат неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу нормы в два раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат данным пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания »).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Юперио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, ведущие к противопоказаниям

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Юперио необходимо начинать не ранее, чем через 36 часов после последней дозы приема ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не раньше, чем через 36 часов после последней дозы Юперио.

Алискирен

Одновременное применение Юперио с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2). Комбинация Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется. Комбинация Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению

Юперио содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА.

Взаимодействия, в отношении которых следует соблюдать меры предосторожности

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА—редуктазы), например статины

Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение Юперио увеличивало Cmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением почечной функции одновременное применение Юперио и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид

Одновременное применение Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. В то время как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после сочетанного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио.

Нитраты, например нитроглицерин

Лекарственного взаимодействия между Юперио и нитроглицерином, вводимым внутривенно для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и Юперио сопровождалось разницей в частоте сердечных сокращений в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений может иметь место в случаях, когда Юперио принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется.

Транспортеры OATP и MRP2

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов.

Метформин

Одновременное применение Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения Юперио у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены во время применения Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или с комбинацией левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Взаимодействия CYP 450

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низка, поскольку метаболизм Юперио через энзимы CYP450 ограничен. Юперио не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ1) валсартаном. Дополнительный положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы АТ1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамический эффект

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящему в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует АТ1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел «Меры предосторожности»).

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение Юперио в дозах 194 мг сакубитрила / 206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила / 617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения Юперио в дозе 194 мг сакубитрил / 206 мг валсартан один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Аβ 1–38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрация Аβ 1–40 и 1–42 в СМЖ никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижает частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в сравнении с эналаприлом (см. пункт «Клинические исследования»).

Клинические исследования

Дозировки – 24мг/26мг, 49мг/51мг и 97мг/103мг указываются как 50 мг, 100 мг или 200 мг соответственно.

PARADIGM-HF – многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались Юперио и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью, II–IV класс по NYHA, и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %, позднее скорректированная до ≤ 35 %) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной – смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АПФ/БРА (> 99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период ввода и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперио по 100 мг два раза в сутки с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел 4.8 в отношении прекращения терапии во время данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо Юперио по 200 мг, либо эналаприл по 10 мг два раза в сутки [Юперио (n = 4209); эналаприл (n = 4233)].

Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19 % были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70 % пациентов имели II класс по NYHA, 24 % пациентов – III класс и 0,7 % – IV класс. Средний уровень ФВЛЖ составил 29 %, 963 (11,4 %) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ > 35 % и ≤ 40 %.

В группе Юперио 76 % пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов остались на целевой дозе – 10 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг).

Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7 % (3,1 % для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20 %. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45 % всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80; p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26 % случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338).

Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих: пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе диабета или гипертензии, терапию сердечной недостаточности и предсердную фибрилляцию.

Юперио увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (Юперио 17 %, эналаприл 19,8 %). Снижение относительного риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом.

Фармакокинетика

Валсартан, содержащийся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетках; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперио эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках соответственно.

Всасывание

После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно.

После применения Юперио два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94–97 %). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 литров соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и ~13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (T1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио – от 24 мг сакубитрила / 26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила / 103 мг валсартана.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Экспозиции LBQ657 и валсартана у категории пациентов старше 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Нарушение функции почек

Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м2 ≤  РСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1,73 м2 ≤ РСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) было на 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек ((60 мл/мин/1,73 м2 ≤ РСКФ < 90 мл/мин/1,73 м2) – это самая большая группа пациентов участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и, как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза и валсартана – в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом.

Влияние пола

Фармакокинетика Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.