Иммунобиологические лекарственные препараты
В. П. Бондарев, А. Р. Волгин, В.Д. Мосягин, Ю. И. Обухов, В.А. Шевцов
ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
В. П. Бондарев, А. Р. Волгин, В.Д. Мосягин, Ю. И. Обухов, В.А. Шевцов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
Резюме: В настоящей статье приведены определения и даны краткие характеристики основных групп иммунобиологических лекарственных препаратов: вакцин, пробиотиков, бактериофагов, сывороточных иммунных препаратов, иммуномодуляторов и диагностических препаратов.
Ключевые слова: иммунобиологические лекарственные препараты, вакцины, пробиотики, бактериофаги, сывороточные иммунные препараты, иммуномодуляторы, диагностические препараты.
IMMUNOBIOLOGICAL PREPARATIONS
V. P Bondarev, A. R. Volgin, V. D. Mosyagin, Y. I. Obukhov, V.A. Shevtsov
Abstract: The following article presents definitions and gives a brief description of the major groups of immunobiological preparations such as vaccines, probiotics, bacteriophages, immune serum preparations, immunomodulatory drugs, and diagnostic preparations.
Key words: immunobiological preparations, vaccines, probiotics, bacteriophages, immune serum preparations, immunomodulatory drugs, diagnostic preparations.
Иммунобиологические лекарственные препараты — лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологической диагностики, профилактики и лечения заболеваний (ст. 4 Федерального закона от 12.04.2022 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»).
В состав иммунобиологических лекарственных препаратов (далее -ИБЛП) входят различные по природе, происхождению, способу получения и применения препараты, которые можно подразделить на следующие группы: вакцины, пробиотики, бак-
Бондарев Владимир Петрович — д. м.н., профессор; директор центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России; bondarev@regmed.ru
Волгин Андрей Рудольфович — к.м.н., заслуженный врач Российской Федерации; заместитель директора центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России; volgin@regmed.ru
Обухов Юрий Иванович — заслуженный врач Российской Федерации; начальник управления экспертизы противобактериальных МИБП центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России; obukhov_yi@gisk.ru
Мосягин Вячеслав Дмитриевич — д. м.н., профессор; начальник управления экспертизы аллергенов, цитокинов и других иммуномодуляторов центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России; mosiagin@regmed.ru
Шевцов Владимир Александрович — к. м.н., заслуженный врач Российской Федерации; начальник управления экспертизы противовирусных МИБП центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России; shevcov_vn@gisk.ru
териофаги, сывороточные иммунные препараты, иммуномодуляторы, диагностические препараты.
Вакцины — ИБЛП, предназначенные для активной иммунопрофилактики, т. е. для создания активной специфической невосприимчивости организма к конкретному возбудителю.
Вакцины разделяют на живые и инактивированные (убитые, неживые), молекулярные (анатоксины), генноинженерные и химические; по наличию полного или неполного набора антигенов (АГ) — на корпускулярные и компонентные; а по способности вырабатывать невосприимчивость к одному или нескольким возбудителям — на моно- и ассоциированные. Живые вакцины — препараты, приготовленные из аттенуированных (ослабленных) либо генетически измененных, а также близкородственных в антигенном отношении микроорганизмов (дивергентные вакцины), способных индуцировать невосприимчивость к патогенному виду. Основное достоинство живых вакцин -полностью сохраненный набор АГ возбудителя, что обеспечивает развитие длительного иммунитета даже после однократной иммунизации. В редких случаях при вакцинации живыми вакцинами могут возникать вакцинно-ассоциированные заболевания, связанные с генетической нестабильностью аттенуированных штаммов, наличием у вакцинированных иммуно-дефицит-ных состояний.
В дивергентных вакцинах в качестве вакцинных штаммов используют микроорганизмы, находящиеся в близком родстве с возбудителями инфекционных болезней. АГ таких микроорганизмов индуцируют иммунный ответ, перекрестно направленный на АГ возбудителя. Наиболее известны и длительно применяются вакцина против натуральной оспы (из вируса осповакцины) и БЦЖ для профилактики туберкулеза (из микобактерий бычьего туберкулеза). Инактивированные вакцины — препараты, изготовленные из инактивированных вирулентных штаммов вирусов и бактерий. Инактивация осуществляется химическими (формалин, фенол, ацетон) и физическими способами (температура, УФ-лучи). Инактивированные вакцины обычно проявляют меньшую (по сравнению с живыми вакцинами) иммуногенность, что диктует необходимость многократной иммунизации. В группу инактивированных вакцин входят корпускулярные и компонентные вакцины. Корпускулярные (цельновирионные, цельноклеточные) вакцины получают из цельных вирионов или бактерий. Вакцины содержат полный набор АГ и структурные компоненты, оставшиеся после инактивации и очистки. Спектр возбудителей, используемых для приготовления инактивированных вакцин, разнообразен. Наибольшее распространение получили бактериальные (например, противочум-
ная) и вирусные вакцины (например, для профилактики гриппа, герпеса, гепатита А, клещевого энцефалита, бешенства).
Компонентные вакцины (субъединич-ные и сплит-вакцины (субклеточные и субвирионные)) получают путем разрушения вирусов и бактерий с последующей очисткой различными методами (ультрафильтрация, гель-фильтрация, аффинная хроматография, хроматография на ионообменниках). Такие вакцины еще называют химическими. В настоящее время разработаны компонентные вакцины против пневмококков (на основе полисахаридов, капсул), брюшного тифа (О, Н и Vi-Ar), сибирской язвы (полисахариды и полипептиды капсул), гриппа (вирусные нейраминидазы и гемаг-глютинин). Для придания более высокой иммуногенности компонентные вакцины нередко сочетают с адъювантами (например, сорбируют на гидроксиде алюминия).
Сплит-вакцины содержат все вирусные белки. В таких вакцинах меньше токсичных субстанций по сравнению с любой корпускулярной вакциной, они менее реактогенны и обладают высокой иммуногенностью.
В субъединичных вакцинах достигается максимальная очистка АГ от токсичных примесей. Вакцины содержат только поверхностные АГ (в случае противогриппозных вакцин — гемаг-глютинин и нейраминидазу) и не содержат внутренних вирусных белков. Такие вакцины дают самое низкое число побочных реакций. Генно-инженерные (рекомбинантные) вакцины — препараты, содержащие АГ возбудителей, полученные с использованием методов генной инженерии, и включающие только высокоиммуно-генные компоненты, способствующие формированию защитного иммунитета. Возможны несколько вариантов создания генно-инженерных вакцин: внесение генов вирулентности в ави-рулентные или слабовирулентные микроорганизмы; внесение генов вирулентности в неродственные микроорганизмы с последующим выделением АГ и его использованием в качестве иммуногена; искусственное удаление генов вирулентности и использова-
ние модифицированных организмов в виде корпускулярных вакцин.
Ряд современных противовирусных вакцин сконструирован путем введения генов, кодирующих основные АГ патогенных вирусов и бактерий, в геном вируса осповакцины (НВэАд вируса гепатита В) и непатогенных для человека сальмонелл (НВэАд вируса гепатита В и АГ токсина возбудителя столбняка). Другим примером служит введение генов возбудителя туберкулеза в вакцинный штамм БЦЖ, что придает ему большую активность в качестве дивергентной вакцины. Такие препараты известны как векторные вакцины.
Синтетические вакцины — препараты, содержащие синтезированные или выделенные нуклеиновые кислоты или полипептидные последовательности, образующие АГ-детерминанты, распознаваемые нейтрализующими антителами (далее — АТ). Непременные компоненты таких вакцин — сам АГ, высокомолекулярный носитель (ви-нилпирролидон или декстран) и адъювант (повышающий иммуногенность вакцин). Подобные препараты наиболее безопасны в плане возможных поствакцинальных осложнений. Введение синтетических вакцин в комбинации с адъювантами и иммуномодуляторами перспективно у лиц с нарушениями иммунного статуса. Особые перспективы имеет использование нуклеиновых кислот для иммунопрофилактики инфекций, вызываемых внутриклеточными паразитами. В эксперименте показано, что иммунизация организма РНК и ДНК многих вирусов, малярийного плазмодия или возбудителя туберкулеза приводит к развитию стойкой невосприимчивости к заражению.
Молекулярные вакцины (анатоксины) — препараты, в которых АГ служат молекулы метаболитов патогенных микроорганизмов. Наиболее часто в этом качестве выступают молекулы бактериальных экзотоксинов. Анатоксины используют для активной иммунопрофилактики токсинемиче-ских инфекций (дифтерия, столбняк, ботулизм, газовая гангрена, стафилококковые инфекции и др.). Обычный источник токсинов — промышленно
культивируемые естественные штаммы-продуценты (например, возбудители дифтерии, ботулизма, столбняка). Полученные токсины инактивируют термической обработкой либо формалином, в результате чего образуются анатоксины (токсоиды), лишенные токсических свойств, но сохранившие иммуногенность. Анатоксины очищают, концентрируют и адсорбируют на адъюванте (обычно, гидроксид алюминия). Анатоксины выпускают в форме моно-(дифтерийный, столбнячный, стафилококковый) и ассоциированных (дифтерийно-столбнячный, ботулинический трианатоксин) препаратов. Конъюгированные вакцины — препараты, представляющие собой комплексы бактериальных полисахаридов и токсинов. Подобные комбинации значительно усиливают иммуноген-ность компонентов вакцин, особенно полисахаридной фракции (например, сочетание АГ Haemophilus influenzae и дифтерийного анатоксина). В этой ситуации последний играет роль носителя, и в ответ на введение АГ полисахаридов формируется пул длительно циркулирующих клеток памяти. Предпринимаются попытки создать смешанные бесклеточные вакцины, включающие анатоксины и некоторые другие факторы патогенности, например адгезины. В настоящее время такие вакцины для профилактики коклюша проходят клинические испытания.
В большинстве случаев вакцины и анатоксины применяют для создания невосприимчивости к одному возбудителю — так называемые моновалентные вакцины. Путем одномоментной иммунизации возможно достижение множественной невосприимчивости. Для этого создают ассоциированные (поливалентные) препараты, в которых совмещаются АГ нескольких микроорганизмов. Наиболее известные ассоциированные препараты: адсорбированная коклюшно-дифтерийностолбнячная вакцина (АКДС-вакцина), тетравакцина (вакцины против брюшного тифа, паратифов А и В, а также столбнячный анатоксин) и АДС-вакцина (дифтерийно-столбнячный анатоксин).
Пробиотики — ИБЛП, содержащие живые непатогенные микроорганизмы
и продукты их метаболизма вместе с частично разрушенными микробными клетками, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий и обеспечивающие восстановление нормальной микрофлоры. Живые микроорганизмы и продукты их метаболизма, входящие в состав пробиотиков, оказывают положительное влияние на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма человека, благодаря стабилизации и оптимизации функций его нормальной микрофлоры.
Пробиотики по своему составу подразделяются на: монокомпонентные -пробиотики, полученные на основе одного штамма; поликомпонентные -пробиотики, в состав которых входят микроорганизмы нескольких штаммов, принадлежащих к одному или нескольким видам или разным родам, дополняющие или потенцирующие друг друга по ферментативным свойствам, антагонистической активности, продукции биологически активных веществ, механизму действия или другим свойствам; сорбированные — пробиотики, полученные на основе одного или нескольких штаммов микроорганизмов, сорбированных на частицах активированного угля, кремния диоксида коллоидного и других сорбентах; комбинированные — пробиотики, в состав которых помимо одного или нескольких видов микроорганизмов входят активные компоненты иной природы (например, лизоцим, инулин, активные вещества лекарственных растений, витамины, микроэлементы, гормоны и др.), оказывающие терапевтическое воздействие на организм человека. Лечебно-профилактические бактериофаги — ИБЛП, содержащие комплексы поликлональных вирулентных (строго литических) бактериальных вирусов. Благодаря строгой специфичности действия лечебно-профилактические бактериофаги, в отличие от антибиотиков, не угнетают нормальную микрофлору, не подавляют иммунную защиту, а также не обладают токсическим действием и не вызывают аллергиза-цию. На литическую активность бактериофагов не влияет наличие рези-
стентности бактерий к антибиотикам. Специфическая направленность бактериофагов отражена в их названии: монопрепараты содержат вирулентные фаги бактерий одного рода или вида; комбинированные бактериофаги состоят из нескольких монопрепаратов. Лечебно-профилактические бактериофаги используют для перорально-го, наружного, местного, ректального применения, интраназального и конъюнктивального введения, введения в дренированные полости. Их выпускают в различных лекарственных формах — в жидкой, в виде таблеток, суппозиториев, линиментов, мазей. Сывороточные иммунные препараты. К сывороточным иммунным препаратам относятся гомологичные и ге-терологичные сыворотки и иммуноглобулины. Гомологичные препараты получают из крови людей, гетероло-гичные — из крови иммунизированных соответствующей вакциной животных (лошади, кролики и др.).
Сывороточные иммунные препараты применяют для специфического лечения и экстренной профилактики. Основной механизм лечебного и профилактического действия сводится к связыванию и нейтрализации АТ бактерий, вирусов и их антигенов, в т. ч. токсинов в организме. Гомологичные препараты широко применяют для профилактики и лечения вирусных гепатитов, кори, клещевого энцефалита, для лечения стафилококковой, протейной, синегнойной и других инфекций, аллергических заболеваний.
Гетерологичные препараты используют при инфекциях, вызываемых возбудителями ботулизма, столбняка, бешенства, сибирской язвы, японского энцефалита, лептоспироза, сальмонеллеза и других инфекций, при укусах змей, при пересадке органов для профилактики отторжения, лечения апластической анемии и синдрома «трансплантат против хозяина». Имеются сывороточные препараты для внутримышечного, подкожного, внутривенного и перорального введения. Введение гомологичных препаратов, как правило, не вызывает сильных побочных реакций. Введению гетерологичных препаратов должно
предшествовать выявление повышенной чувствительности к чужеродному белку путем постановки кожных проб. Эффект от введения препаратов наступает сразу после введения и продолжается до 2-3 недель для гетеро-логичных препаратов и до 4-5 недель для гомологичных препаратов.
В последние годы получены иммунные препараты на основе моноклональных антител. Они широко используются в диагностических целях и находят все большее применение в лечебных и профилактических целях. Моноклональные антитела — структурно и функционально гомогенные иммуноглобулины, синтезированные одним клоном плазматических клеток. Ключевым в определении термина «моноклональные антитела» является одинаковость антител, а не только моноклональность продуцирующих их плазматических клеток.
Среди имеющихся видов моноклональных антител (мышиные, химерные, гуманизированные и человеческие) в настоящее время наиболее широко применяются химерные и гуманизированные. Иммуномодуляторы — препараты химической или биологической природы, способные модулировать иммунные реакции в результате воздействия на активность иммунокомпетентных клеток, регуляторные механизмы, процесс образования иммунных факторов или другие иммунные процессы. В зависимости от оказываемого эффекта иммуномодуляторы делят на три группы: иммуностимуляторы, иммунодепрессанты и средства заместительной терапии. По механизму действия иммуномодуляторы делят на вещества, влияющие на Т-систему иммунитета, В-систему иммунитета и систему мо-нонуклеарных фагоцитов. Иммуномодуляторы биологической природы относятся к ИБЛП. По происхождению они подразделяются на ге-терологичные и гомологичные. Гетерологичные иммуномодуляторы биологического происхождения подразделяются на бактериальные (вещества, имеющие в составе лизаты, рибосомы бактерий), растительные (сок эхинацеи пурпурной, полисахариды растений), нуклеиновые кислоты (пе-
карские дрожжи, молоки осетровых рыб и др.), тимического происхождения (пептиды из тимуса крупного рогатого скота) и костно-мозгового происхождения (пептидные медиаторы, продуцируемые клетками костного мозга свиней и др.).
К гомологичным иммуномодуляторам относятся вырабатываемые в организме так называемые эндогенные иммуномодуляторы (цитокины естественные и рекомбинантные). Цитокины — вещества белковой природы, которые образуются в клетках, преимущественно иммунокомпетент-ных, и являются средством клеточного взаимодействия. Описано несколько десятков цитокинов, составляющих самостоятельную систему регуляции иммунной системы. Цитокины классифицируются по органам, в которых они образуются, клеткам-продуцентам и клеткам-мишеням, характеру своего действия, физико-химическим свойствам, фазам и видам иммунного ответа, на которые они действуют.
Виды цитокинов: интерфероны (альфа, бета и гамма); интерлейкины — макромолекулы, продуцируемые лимфоцитами (1-18); фактор некроза опухолей (альфа и бета); колониестимулирующие факторы (для гранулоцитарно-моноцитарной клетки-предшественника ГМ-КСФ, для предшественника моноцитов М-КСФ, для предшественника гранулоцитов Г-КСФ и др.); ро-
стовые факторы (фактор роста эпидермальных клеток, фибробластов и др.); хемокины (хематтрактанты для макрофагов и гранулоцитов).
Для производственного получения природных цитокинов используют метод естественного активирования клеток-продуцентов с последующим фракционированием материала или метод генной инженерии (рекомбинантные цитокины). Рекомбинантные цитокины отличаются от природных сниженной нежелательной активностью при сохранении специфической активности.
Основным назначением препаратов цитокинов является коррекция им-мунодефицитных состояний, сопровождающих развитие инфекционных и онкологических заболеваний, профилактика осложнений при радио-и химиотерапии онкологических больных. Для лечения тяжелых или хронических воспалительных заболеваний применяют ингибиторы цито-киновой активности. Перспективным направлением является использование препаратов цитокинов в качестве иммуноадъювантов при вакцинации. Активно ведутся работы по созданию цитокинов с заданными свойствами с использованием молекулярнобиологических и генно-инженерных технологий.
Диа гностические иммунобиологические препараты широко применя-
ют для диагностики инфекционных болезней, аллергических состояний, опухолевых процессов, иммунопатологических проявлений и т.д. Принцип действия диагностических препаратов основан на иммунологических реакциях (реакция антиген — антитело; клеточные реакции), которые регистрируются по физическим, химическим или клиническим эффектам.
Для диагностики инфекционных и неинфекционных болезней создано несколько сотен диагностических иммунобиологических препаратов. С их помощью диагностируют ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты, брюшной тиф, дифтерию, корь и многие другие инфекционные болезни; пищевые, профессиональные и иные виды аллергий; локализацию злокачественных опухолей (рак печени, легких, прямой кишки и др.); иммунные взаимоотношения матери и плода, беременность; совместимость органов и тканей при пересадках; иммуноде-фицитные состояния. Чувствительность и специфичность диагностических препаратов, основанных на иммунологических принципах, как правило, выше, чем других методов диагностики. Применение моноклональных антител и очищенных антигенов еще более повысило специфичность диагностических препаратов. ■
Литература
1. Медуницын Н. В. Вакцинология. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Триада-Х, 2022. 512 с.
2. Аллергология и иммунология. Национальное руководство/под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 656 с.
3. Хаитов Р. М. Иммунология: учеб. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2022-528 с.
4. Федеральный закон от 12.04.2022 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федеральных законов от 27.07.2022 № 192-ФЗ, от 11.10.2022 № 271-ФЗ, от 29.11.2022 № З13-Ф3, от 06.12.2022 № 409-ФЗ).
5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.
6. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2022. 752 с.
Новые санпины: туман в холодильнике
Самвел Григорян о температурном режиме хранения и транспортирования иммунобиологических лекарственных препаратов
В середине текущего года вступили в силу новые Санитарно-эпидемиологические правила «Условия транспортирования и хранения иммунобиологических препаратов» (СП 3.3.2.3332–16). Они утверждены Постановлением главного государственного санитарного врача РФ от 17.02.2022 № 19. Эта тема заслуживает отдельного внимания, поскольку речь идет о препаратах, требующих не просто особого, а, если так можно выразиться, «суперособого» обращения, и ошибки в работе с ними могут обернуться и существенными проблемами для потребителей-пациентов, и внушительными административными санкциями для фармацевтических и медицинских организаций.
Что такое илп?
Тема иммунобиологических лекарственных препаратов (далее также — ИЛ-препаратыили ИЛП) в начале осени более чем актуальна. Переход от тепла к холоду, от солнца к пасмурности и дождям, от отдыха к напряженной работе — рискованный период для иммунитета. Летняя нега сменяется осенними простудами, которым особенно подвержены ослабленные организмы.
Для начала ответим на вопрос, что такое ИЛП? Это далеко не праздный вопрос, потому что фармспециалисты, работающие в аптечном и дистрибьюторском сегментах, нередко спрашивают, как определить принадлежность к ИЛП того или иного препарата.
Согласно п. 7 понятийной ст. 4 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (№ 61‑ФЗ от 12.04.2022), под этим понятием имеются в виду лекарственные препараты, предназначенные для формирования активного или пассивного иммунитета либо диагностики наличия иммунитета или диагностики специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества. Соответственно, их применяют с лечебными, профилактическими и диагностическими целями.
Согласно упомянутому пункту Закона № 61‑ФЗ, к ИЛ-препаратам относятся вакцины, анатоксины, токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены. В этом вопросе между Законом «Об обращении лекарственных средств» и Общей фармакопейной статьей «Иммунологические лекарственные препараты» (ОФС.1.8.1.0002.15) существует противоречие. Последняя к основным группам ИЛП относит и другие лекарственные препараты биологической природы: бактериофаги, пробиотики, цитокины, включая интерфероны, ферменты микробов и т. д., а также препараты, произведенные путем биотехнологических процессов, в том числе с применением методом генетической инженерии.
Так каким же из этих нормативно-правовых актов руководствоваться? Здесь фармспециалистам можно порекомендовать придерживаться примата Закона № 61‑ФЗ, поскольку остальные нормативно-правовые акты, включая Государственную фармакопею, разрабатываются и принимаются для исполнения его норм. Поэтому требования, предъявляемые законодательством к хранению ИЛП — о них пойдет речь ниже, — не распространяются на пробиотики, бактериофаги, цитокины, включая интерфероны, ферменты микробов.
Наверняка Минздрав проводит работу по приведению норм и терминов различных нормативно-правовых актов в соответствие с положениями Федерального закона № 61‑ФЗ. Но если перейти с сухого языка юриспруденции на живой человеческий… По-хорошему, для фармспециалистов-практиков было бы проще, если каждая упаковка ИЛП была бы промаркирована каким‑либо идентифицирующим эту группу препаратов знаком или хотя бы аббревиатурой «ИЛП».
ИЛП выпускаются в разных лекарственных формах: таблетки, капсулы, гранулы, порошки, лиофилизаты, растворы, суспензии, суппозитории, мази. ИЛ-препараты очень лабильны, поэтому с ними сложно и ответственно работать. Нарушение условий хранения, например, вакцин является одной из основных причин развития поствакцинальных осложнений. Уже одно это говорит о важности темы надлежащего обращения с этой группой препаратов на всех производственных, логистических этапах, а также при хранении в лечебных и аптечных учреждениях.
Четыре уровня холода
Начнем с того, где прописаны эти самые правила хранения ИЛП. В приказе Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2022 № 706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств» они ни разу не упоминаются. В п. 32 этого нормативно-правового акта содержится лишь общее указание о том, что термолабильные лекарственные средства должны храниться в соответствии с температурным режимом, указанном на первичной и вторичной упаковках. ИЛП, конечно, относятся к этой группе лекарственных средств, но даже среди термолабильных препаратов они составляют особую группу, так что данного указания явно недостаточно для организации их надлежащего хранения.
Более содержательные и детальные нормы можно найти, в частности, в Государственной фармакопее РФ. Выделим из ОФС.1.1.0010.15 «Хранение лекарственных средств» то, что касается рассматриваемой темы. В данной фармакопейной статье в первую очередь отмечено, что надлежащее качество ИЛП, безопасность и эффективность их применения обеспечивается системой «холодовой цепи» в комплексе, то есть всеми четырьмя ее уровнями. Их перечисление содержится в разделе II упомянутых выше Санитарно-эпидемиологических правил (далее —Правила).
Первый уровень «холодовой цепи» — доставка ИЛП от производителя до оптового звена, включая этап таможенного оформления. Второй — хранение препаратов данной группы организациями оптовой торговли лекарственными средствами и их доставка до аптечных и медицинских организаций (включая индивидуальных предпринимателей, имеющих лицензию на фармацевтическую или медицинскую деятельность), а также до других фармдистрибьюторов. Третий уровень — хранение ИЛП этими самыми аптечными, медицинскими организациями и предпринимателями, их розничная реализация, а также доставка до других медицинских организаций или их обособленных подразделений (участковые больницы, поликлиники, амбулатории, родильные дома). Соответственно, четвертый уровень — хранение ИЛП в этих медицинских организациях и обособленных подразделениях.
От двух до восьми… по цельсию
Из ОФС.1.1.0010.15 и ОФС.1.8.1.0002.15, а также из пп. 3.2 и 3.5 Правил следует, что хранение ИЛ-препаратов необходимо осуществлять при температуре от 2 °C до 8 °C, если иное не указано в инструкции по применению или иной нормативной документации. То есть речь идет об обеспечении режима хранения, который в ГФ назван «холодным местом». Что касается транспортирования, то в ОФС.1.8.1.0002.15 подчеркивается, что его температурные и другие условия не должны отличаться от таковых для хранения ИЛП.
Помещения, в которых размещаются холодильники для хранения ИЛП, не должны перегреваться выше 27 °C. В ОФС.1.1.0010.15 также определено, что к каждой упаковке ИЛП в холодильнике должен быть обеспечен доступ охлажденного воздуха. Напомним в связи с этим, что современные фармацевтические холодильники оснащены соответствующими системами циркуляции воздушных потоков. Кроме того, для соблюдения данной нормы упаковки ИЛ-препаратов не следует нагромождать друг на друга.
Следует также иметь в виду, что ОФС.1.1.0010.15 и п. 6.19 Правил не позволяют хранить ИЛП на дверной панели холодильника. Логика этого запрета понятна — температура воздуха в этой части холодильного устройства выше, чем в других его частях, соответственно, и выше риск выйти за рамки 8 °C. Однако, данная норма для тех, кто использует не обычные, а фармацевтические холодильники мало актуальна.
Напустили тумана
Следующую фармакопейную норму ОФС.1.1.0010.15 необходимо процитировать дословно: «не допускается совместное хранение в холодильнике иммунобиологических лекарственных препаратов с другими лекарственными средствами». Почти вторит этой норме аналогичное указание п. 8.12.1 Правил: «не допускается совместное хранение вакцин в холодильнике с другими лекарственными средствами».
Как известно, наше законодательство содержит немало туманных норм, которые можно толковать и так и эдак. Их порой затрудняются разъяснить даже юристы. А проверяющие этой неоднозначностью могут воспользоваться. Сделаешь так — скажут, что надо было эдак; ну а сделаешь эдак — выяснится, что следовало так.
Норму «не допускается совместное хранение в холодильнике…», которую мы только что изложили, похоже, можно отнести к таким «туманностям Андромеды». Одни ее понимают следующим образом: ИЛП и другие термолабильные препараты необходимо хранить на разных полках холодильника. Но некоторые обращают внимание на иную возможную трактовку данной нормы: для хранения ИЛ-препаратов следует выделить отдельный аптечный холодильник.
Имеются сигналы от аптечных работников о том, что проверяющие в ходе отдельных контрольных мероприятий придерживались второй точки зрения. Поэтому можно рекомендовать аптекарям для пущей надежности следовать именно ей.
Проблема здесь в том, что во многих, если не в большинстве аптек, ИЛ-препараты составляют очень небольшую долю ассортимента (ведь традиции аптечного участия в иммунопрофилактических процессах у нас не развиты). Иногда это всего несколько или даже два-три наименования. Ведь в обязательном «минимальном ассортименте» ИЛП отсутствуют. Приобрести и содержать отдельный дорогой аптечный холодильник для нескольких единиц ассортимента — как правило, не относящихся к лидерам продаж — очень накладно. Проще вообще отказаться от приобретения этих «хлопотных» ассортиментных позиций. Проще, но не лучше. А лучше было бы, если наши регуляторы прояснили бы данную норму.
Путешествие в контейнере
Все тонкости температурного режима для ИЛ-препаратов изложены в Правилах, на которые мы неоднократно ссылаемся. Их много, и в рамках одной статьи такой большой объем норм не охватить. Поэтому можно рекомендовать фармспециалистам внимательно их изучить.
В разделах IV–VII Правил содержатся требования к холодильному (морозильному) оборудованию, используемому для обеспечения холодовой цепи ИЛП, а также к оборудованию для контроля температур. В целях надлежащего транспортирования ИЛП должны использоваться авторефрижераторы, термоконтейнеры — включая сверхмалые (до 10 дм3) и малые (от 10 до 30 дм3, в том числе медицинские сумки-холодильники) — а также хладоэлементы.
Отсюда рекомендация аптечным работникам, получающим товар от представителя компании-перевозчика, — не принимать препараты этой группы, если они были доставлены в общем коробе с другими лекарствами (тем более требующими другого температурного режима) или если имеются обоснованные сомнения в том, что в ходе транспортирования были нарушены температурные рамки, обозначенные в ГФ и Правилах.
Термометры: сколько и где?
Температурный режим необходимо не только поддерживать, но и проверять, фиксировать. Для этих целей при транспортировании и хранении ИЛП используются: средства измерения температуры, а именно автономные или встроенные электронные термометры, термографы, терморегистраторы, а также средства выявления нарушений температурного режима, то бишь термоиндикаторы. Разумеется, они должны использоваться на всем протяжении пути ИЛ-препарата — от его закладки в упаковочную тару до получения пользователем, для обеспечения сквозного непрерывного температурного контроля, начиная от момента производства через все этапы транспортирования и все периоды хранения.
Нас прежде всего интересует аптечный аспект темы. Согласно п. 6.22 Правил, для целей надлежащего хранения ИЛП холодильник, помимо встроенного термометра, должен быть оснащен двумя автономными термометрами и двумя термоиндикаторами. Они размещаются парами «один термометр и один термоиндикатор» рядом друг с другом непосредственно на полках холодильника или на коробках с ИЛП в двух контрольных точках каждой камеры холодильника: наиболее «теплой» и наиболее «холодной».
Первой из них считается та, которая наиболее удалена от источника холода. Второй, согласно Правилам, является та, которая наиболее подвержена замораживанию, с оговоркой «не ближе 10 см к источнику холода».
Этот пункт Правил, похоже, тоже не лишен тумана, поскольку простой математический подсчет показывает, что на одну камеру понадобится в общей сложности два автономных термометра и два термоиндикатора. Но ведь фармацевтические холодильники бывают и двухкамерными. Но это обстоятельство никак не отражено в п. 6.22 Правил. В любом случае можно рекомендовать руководителям аптек оснащать парой «автономный термометр и термоиндикатор» наиболее холодные и наиболее теплые точки каждой камеры холодильника.
Согласно п. 7.10 Правил, контроль показаний каждого термометра осуществляется дважды в сутки, в начале и конце рабочего дня. Они регистрируются в специальном журнале мониторинга температуры, который заполняется отдельно на каждый холодильник. На форс-мажорный случай — отключение электричества, выход из строя холодильника, в котором хранятся ИЛП — необходимо иметь в аптеке термоконтейнер (ы) с запасом хладоэлементов.
В заключение отметим, что в отношении каждого ИЛ-препарата прежде необходимо посмотреть, не прописаны ли или не допускаются ли для него иные, чем режим «от 2 °C до 8 °C», условия хранения. Например, есть такие ИЛП, которые, согласно инструкции по их применению, должны храниться в замороженном состоянии (п. 6.25 Правил). Остальные же необходимо беречь от замораживания — например, не размещать их на траектории потока холодного воздуха с температурой ниже 2 °C.
Что же касается мер административного наказания за нарушение правил хранения ИЛП, то надо отметить, что этот вид нарушений относится к категории грубых нарушений лицензионных требований. Соответственно, на сегодняшний день он влечет за собой наложение: на индивидуальных предпринимателей — административного штрафа (АШ) в размере от 4000 до 8000 руб. или административное приостановление деятельности (АПД) на срок до 90 суток; на должностных лиц — штраф от 5000 до 10 000 руб.; на юридических лиц — от 100 000 до 200 000 руб. или приостановление деятельности на срок до 90 суток (п. 4. ст. 14.1 КоАП РФ).
Источник
