Методы гормональной контрацепции, противозачаточные таблетки

Метод оральной контрацепции на протяжении последних 100 лет прогрессивно развивался, важным этапом в развитии контрацепции было открытие в 1929 г. эстрогена и прогестерона. Было доказано, что прогестерон препятствует разрыву фолликула и выходу из него яйцеклетки, тем самым предотвращая беременность. В 1956 г. Ро, Пинкус и Гарсия синтезировали первый гормональный препарат, подавляющий овуляцию, и в 1958 г. применили первый оральный контрацептив. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, на сегодняшний день синтезировано более 500 разновидностей гормональных контрацептивов. Гормональная контрацепция широко распространена в странах Европы: например, в Англии данный вид контрацепции применяют 22%, во Франции – 36%, в Германии – 48%, в Италии – 23%, в России – 8,6% женщин репродуктивного возраста [2].

В зависимости от состава различают комбинированные эстроген-гестагенные (КОК) и чисто гестагенные контрацептивы. Каждая таблетка КОК содержит эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента КОК применяют синтетический эстроген – этинилэстрадиол, в качестве прогестагенного – синтетические прогестагены.

По суточной дозе эстрогенного компонента различают высокодозированные, низкодозированные и микродозированные КОК: высокодозированные – содержат 50 мкг/сут. этинилэстрадиола; низкодозированные – не более 30–35 мкг/сут. этинилэстрадиола; микродозированные – содержат микродозы этинилэстрадиола – 20 мкг/сут. В настоящее время для контрацепции принято использовать низкодозированные и микродозированные препараты. Высокодозированные КОК можно применять для плановой контрацепции только кратковременно (при необходимости увеличения дозы эстрогена). Кроме того, их используют в лечебных целях и для экстренной контрацепции.

В зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена КОК подразделяются на два основных типа: монофазные – с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена; многофазные – трехфазные с переменной дозой эстрогена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген).

Механизм действия КОК заключается в подавлении овуляции, сгущении шеечной слизи, изменениях эндометрия, препятствующих имплантации. Контрацептивное действие КОК обеспечивает главным образом прогестагенный компонент. Этинилэстрадиол в составе КОК поддерживает пролиферацию эндометрия, обеспечивая таким образом контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приеме КОК). Кроме того, этинилэстрадиол необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приеме КОК нет роста фолликула, и, следовательно, эстрадиол в яичниках не секретируется.

В настоящее время КОК пользуются большой популярностью благодаря высокой контрацептивной надежности, хорошей переносимости, доступности и простоте применения, отсутствию связи с половым актом, адекватному контролю менструального цикла, полному восстановлению фертильности в течение 1–12 мес. после прекращения приема, безопасности для большинства соматически здоровых женщин. При неукоснительном соблюдении схемы приема таблеток на 1000 женщин, применяющих КОК в течение первого года, приходится 3 случая незапланированной беременности [11].

Кроме того, важное значение имеют лечебные эффекты КОК, среди которых: регуляция менструального цикла, устранение или уменьшение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактика железодефицитной анемии, устранение овуляторных болей, уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза, лечебное действие при предменструальном синдроме, гиперандрогенных состояниях.

Необходимо отметить профилактические эффекты КОК: снижение риска развития рака эндометрия и яичников, колоректального рака, доброкачественных новообразований молочной железы, железодефицитной анемии, внематочной беременности, снятие страха нежелательной беременности.

Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов непрерывно совершенствуется, расширяется спектр возможных комбинаций их компонентов. Основные клинические различия между современными КОК: индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты и другие – обусловлены свойствами прогестагенов, входящих в их состав.

Подобно естественному прогестерону, синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Данный эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Кроме влияния на эндометрий синтетические прогестагены действуют также и на другие органы-мишени прогестерона.

Отличия синтетических прогестагенов от естественного прогестерона заключаются в следующем. Более высокое сродство к прогестероновым рецепторам и, как следствие, более выраженный прогестагенный эффект. Благодаря высокому сродству к прогестероновым рецепторам гипоталамо-гипофизарной области синтетические прогестагены в низких дозах вызывают эффект отрицательной обратной связи, блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию. Прогестагены также взаимодействуют с рецепторами к некоторым другим стероидным гормонам: андрогенам, глюкокортикоидам и минералокортикоидам и вызывают соответствующие гормональные эффекты. Эти эффекты выражены относительно слабо, и поэтому их называют остаточными. Для оральной контрацепции благоприятны антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты прогестагенов, не желателен андрогенный эффект.

Побочные эффекты чаще всего незначительно выражены, возникают в первые месяцы приема КОК (у 10–40% женщин), в последующем их частота снижается до 5–10%. Побочные эффекты КОК принято делить на клинические и зависящие от механизма действия гормонов. Клинические побочные эффекты КОК в свою очередь подразделяют на общие и вызывающие нарушения менструального цикла.

Общие побочные эффекты КОК: головная боль; головокружение; нервозность, раздражительность; депрессия; дискомфорт в пищеварительном тракте; напряжение в молочных железах (мастодиния); тромбофлебит; прибавка массы тела; изменение толерантности к глюкозе. Нарушения менструального цикла: межменструальные мажущие кровянистые выделения; прорывные кровотечения; аменорея во время или после приема КОК.

Если побочные эффекты сохраняются дольше 3–4 мес. после начала приема и/или усиливаются, следует заменить или отменить контрацептивный препарат. Серьезные осложнения при приеме КОК крайне редки. К ним относят тромбозы и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). Для здоровья женщин риск этих осложнений при приеме КОК с дозой этинилэстрадиола до 35 мкг/сут. очень мал – ниже, чем при беременности. Тем не менее, даже один фактор риска развития тромбозов (курение, высокая степень ожирения, гипертония и др.) – относительное противопоказание к приему КОК.

Тромбозы и тромбоэмболии при приеме КОК или беременности могут быть проявлениями скрытых генетических форм тромбофилии (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S, АФС). В связи с этим следует подчеркнуть, что рутинное определение протромбина в крови не дает представления о системе гемостаза и не может быть критерием назначения или отмены КОК. При подозрении на латентные формы тромбофилии следует проводить специальное исследование гемостаза [6].

После прекращения приема КОК нормальное функционирование системы гипоталамус–гипофиз–яичники быстро восстанавливается. Более 85–90% женщин способны забеременеть в течение 1 года, это соответствует биологическому уровню фертильности. Прием КОК до начала цикла зачатия не оказывает отрицательного влияния на плод, течение и исход беременности. Случайный прием КОК на ранних стадиях беременности не опасен и не служит основанием для ее прерывания, но при первом подозрении на беременность женщина должна сразу прекратить прием КОК.

Кратковременный прием КОК (в течение 3 мес.) вызывает повышение чувствительности рецепторов системы гипоталамус–гипофиз–яичники, поэтому при их отмене происходит выброс тропных гормонов и стимуляция овуляции. Этот механизм носит название «rebound-эффект», его используют при некоторых формах ановуляции.

В редких случаях после отмены КОК наблюдают аменорею. Она может быть следствием атрофических изменений эндометрия, развивающихся при приеме КОК. Менструация появляется при восстановлении функционального слоя эндометрия самостоятельно или под влиянием лечения эстрогенами. Приблизительно у 2% женщин, особенно в ранний и поздний период фертильности, после прекращения приема КОК наблюдают аменорею продолжительностью более 6 мес. (так называемый синдром гиперторможения). Характер и причины аменореи, а также ответ на терапию у женщин, применявших КОК, не увеличивают риска, но могут маскировать развитие аменореи регулярными менструальноподобными кровотечениями [7].

КОК врач подбирает женщине строго индивидуально, учитывая особенности соматического и гинекологического статуса, данных индивидуального и семейного анамнеза. Подбор КОК происходит по схеме:

• целенаправленный опрос, оценка соматического и гинекологического статуса и определение категории приемлемости метода комбинированной оральной контрацепции для данной женщины в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ;

• выбор конкретного препарата с учетом его свойств и, при необходимости, лечебных эффектов, консультирование женщины о методе комбинированной оральной контрацепции;

• наблюдение за женщиной в течение 3–4 мес., оценка переносимости и приемлемости препарата, при необходимости – решение о смене или отмене КОК;

• диспансерное наблюдение за женщиной в течение всего времени использования КОК.

Препаратом первого выбора должен быть монофазный КОК с содержанием эстрогена не более 35 мкг/сут. и низкоандрогенным гестагеном. Трехфазные КОК можно рассматривать в качестве препаратов резерва при появлении признаков эстрогенной недостаточности на фоне монофазной контрацепции (плохой контроль цикла, сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо). Кроме того, трехфазные препараты показаны для первичного назначения женщинам с признаками эстрогенной недостаточности.

В первые месяцы после начала приема КОК организм адаптируется к гормональной перестройке. В этот период могут появляться межменструальные мажущие или, реже, прорывные кровотечения, а также другие побочные эффекты, связанные с нарушением гормонального равновесия. Если нежелательные эффекты не проходят в течение 3–4 мес., возможно, контрацептив следует поменять (после исключения других причин – органических заболеваний репродуктивной системы, пропуска таблеток, лекарственного взаимодействия). Если женщина не удовлетворена препаратом первого выбора, препарат второго выбора подбирают с учетом конкретных проблем и побочных эффектов, возникших у пациентки.

Для производных тестостерона (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел) характерен андрогенный эффект, что клинически может проявиться андрогензависимыми побочными эффектами – акне и себореей. Кроме того, андрогенный эффект может оказывать неблагоприятное влияние на метаболизм, снижая толерантность к углеводам и увеличивая содержание фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Пероральные контрацептивы, содержащие прогестаны с андрогенным эффектом, могут вызывать прибавку массы тела, что является нежелательным и может приводить к отказу женщины от дальнейшего приема КОК. Очевидно, что для улучшения переносимости КОК целесообразно использовать прогестагены без андрогенного действия.

Увеличение массы тела также может быть следствием задержки жидкости в организме, которая связана с активирующим действием этинилэстрадиола на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. С эстрогензависимой задержкой жидкости также частично связаны такие побочные эффекты КОК, как отеки, нагрубание молочных желез и головная боль. Адекватный контроль эстрогензависимых побочных реакций возможен при наличии у прогестагена антиминералокортикоидного эффекта, который препятствует действию избытка альдостерона на рецепторы почек и тем самым предотвращает задержку натрия и воды в организме.

Основными направлениями поиска новых, более совершенных препаратов с лучшим профилем переносимости и безопасности в первом десятилетии XXI в. явились: снижение дозировки этинилэстрадиола до 30 и менее мкг/сут., создание новых прогестагенов, приближенных по свойствам к естественному прогестерону и обладающих дополнительными лечебными эффектами, разработка новых режимов применения гормональной контрацепции.

Дроспиренон – прогестаген нового класса, отличающийся от всех ранее существующих прогестагенов. Являясь производным спиронолактона, дроспиренон не имеет этинильного радикала в молекуле, что повышает его безопасность, поскольку не происходит нарушения окислительного метаболизма в печени. По своим биологическим эффектам дроспиренон максимально близок к эндогенному прогестерону. Подобно последнему, дроспиренон оказывает умеренный антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффект и не имеет эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности. Благодаря таким свойствам дроспиренон является метаболически нейтральным, не нарушает обмен веществ за счет антиандрогенной активности, эффективно уменьшает тяжесть угревой сыпи, себореи и гирсутизма. Антиминералокортикоидный эффект препятствует задержке натрия и воды в организме, уменьшая побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, такие как нагрубание молочных желез и увеличение массы тела, вследствие чего улучшается переносимость препарата и появляется возможность его длительного использования.

Принципиально важной клинической характеристикой дроспиренона является его способность нивелировать некоторые побочные эффекты этинилэстрадиола при отсутствии негативных андрогензависимых побочных реакций, что значительно повышает приемлемость оральной контрацепции. Подавление овуляции достигается при использовании дроспиренона в суточной дозе 3 мг. Необходимость такой дозы объясняется отсутствием этинильного радикала в молекуле дроспиренона, в результате чего он более «мягко» воздействует на рецепторы прогестерона по сравнению с прогестагенами, которые содержат этинильный радикал и дозируются в мкг/сут. Отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона повышает его безопасность, т.к. исключает ингибирование цитохрома Р450 в печени, что характерно для этинилированных прогестагенов. Дроспиренон обладает высокой биодоступностью. Не требует активации в печени и не кумулируется в организме при многократном введении.

Представителем КОК, содержащим дроспиренон, является достаточно новый, но хорошо себя зарекомендовавший монофазный препарат Мидиана (фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»), каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Благодаря тому, что дроспиренон предотвращает нежелательные эффекты эстрогенов, связанные с задержкой натрия, Мидиану можно использовать при предменструальном синдроме. Кроме того, являясь производным спиронолактона, дроспиренон эффективен в лечении дерматологических проявлений гиперандрогении, особенно угревой сыпи. Известно, что все эстрогенсодержащие ОК обладают антиандрогенным действием, которое основано на увеличении концентрации в крови глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС), в результате чего снижается свободная (биологически активная) фракция андрогенов. Однако большинство прогестагенов предыдущего поколения нивелировали эти эффекты. Дроспиренон не влияет на вызванное эстрогенами повышение в крови содержания ГСПС. Эти антиандрогенные эффекты дросперинона предоставляют женщинам дополнительные неконтрацептивные преимущества [10].

В многочисленных исследованиях было показано, что препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7). Неконтрацептивные преимущества дроспиренонсодержащего КОК, обусловленные антиминералокортикоидным действием дроспиренона (уменьшение симптомов задержки жидкости, улучшение состояния кожи и общего самочувствия), продемонстрированы в многочисленных клинических испытаниях.

Антиандрогенный эффект дроспиренона благоприятно влияет на показатели углеводного и липидного обменов, препарат не нарушает толерантность к углеводам и не увеличивает уровень инсулина натощак. Отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов, вероятно, является одной из причин стабильности массы тела при использовании данного метода контрацепции. В клинических исследованиях было изучено влияние дроспиренсодержащего КОК на массу тела по сравнению с оральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел или дезогестрел. Традиционные оральные контрацептивы способствуют увеличению массы тела, а на фоне приема КОК, в состав которого входит дроспиренон, масса тела уменьшается в среднем на 0,78 кг. При этом 25 и 19% женщин похудели более чем на 2 кг в течение 13 и 26 циклов соответственно [4].

Для определения эффективности и побочного действия ОК Мидиана в исследование М.А. Геворкян и соавт. (2022) было включено 54 женщины в возрасте 16–40 лет. Препарат применяли в течение 6 циклов (всего 324 цикла). В процессе наблюдения оценивали контрацептивную надежность, которая составила 100%, что, возможно, связано с небольшой длительностью наблюдения (6 циклов). Кроме того, оценивали характер побочных эффектов, частота которых была выше у начинающих пользователей. Общая частота побочных эффектов составила 11%, что свидетельствует о хорошей переносимости. Исследователи отметили дополнительные преимущества препарата, в частности положительное влияние на состояние кожи и симптомы предменструального синдрома (ПМС), которые оказывают отрицательное действие на психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Из 54 женщин, включенных в исследование, 29 принимали ОК не только с целью контрацепции, но и для лечения угревой сыпи. В основном это были молодые девушки 16–23 лет, нерожавшие. Из 54 обследованных женщин симптомы ПМС выявлены у 19. Возраст этих женщин составил в среднем 34,5 лет, т.е. более старший. В этом возрасте повышается частота метаболического синдрома и других экстрагенитальных заболеваний, что требует выбора наиболее безопасного ОК, к которым относится Мидиана. По результатам исследования, уже через 3 цикла отмечена положительная динамика в регрессе симптомов ПМС, а через 6 циклов все женщины отметили значительное улучшение и были согласны на продолжение приема Мидианы [1].

Как известно, применение КОК в настоящее время является одним из наиболее распространенных методов лечения ПМС. Действительно, насыщение организма женщины гестагенами должно приводить к изменению соотношения эстрогены/гестагены и уменьшать клинические проявления ПМС. Однако большинство из классических гестагенов не имеют антиминералокортикоидной активности и значимо не устраняют основные клинические симптомы ПМС. Более того, многие из них обладают определенной андрогенной активностью, что еще больше усугубляет такие симптомы ПМС, как увеличение массы тела, агрессивность, раздражительность.

Новые возможности использования КОК при ПМС открылись при внедрении в клиническую практику монофазного препарата Мидиана, использование которого позволяет существенно снизить эстрогензависимые признаки ПМС (отеки, повышение АД, головные боли, увеличение массы тела). Увеличение продукции андрогенов способствует формированию абдоминального ожирения, нарушениям липидного обмена (снижение уровня липопротеидов высокой плотности) и создает предпосылки для развития метаболического синдрома. Дроспиренон обладает выраженной антиандрогенной активностью за счет блокады рецепторов андрогенов в органах-мишенях, сопоставимой с действием классического антиандрогенного гестагена – ципротерона ацетата, но имеет преимущество метаболически нейтрального вещества. Дополнительная антиандрогенная особенность действия дроспиренона заключается в отсутствии снижения уровня глобулина, связывающего половые стероиды (многие КОК снижают его уровень, приводя к увеличению фракции свободных андрогенов). Все это способно значительно уменьшать андрогензависимые симптомы ПМС. В первую очередь антиандрогенные эффекты дроспиренона оказывают благоприятное действие при дисфорических расстройствах, свойственных ПМС, таких как раздражительность, нервозность, перепады настроения, агрессивность [5].

Очевидно, что именно дросперинон способствует поддержанию стабильного веса, хорошей переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополнительные преимущества – уменьшение симптомов ПМС и угревой сыпи – делают ОК Мидиана в настоящее время препаратом первого выбора.

Для регуляции и лечения нарушений менструального цикла, снижения количества побочных эффектов, наблюдаемых при традиционном режиме приема пероральных контрацептивов, предложены схемы пролонгированного режима приема комбинированных оральных контрацептивов. В настоящее время в клинической практике уже применяют режим с большим количеством активных таблеток, используемый для отсрочки менструальноподобной реакции и устранения симптомов отмены оральных контрацептивов. Для этого было разработано несколько схем пролонгированного использования оральных контрацептивов.

• Схема короткого дозирования позволяет увеличить интервал между менструациями и задержать их наступление на 1–4 нед.

• Схемы длительного дозирования разработаны для предотвращения наступления менструаций на срок от 7 нед. до нескольких месяцев, это уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение года.

Применение схем короткого дозирования было предложено для отсрочки ожидаемых спонтанных менструаций или задержки кровотечения отмены у женщин, использующих оральные комбинированные контрацептивы. Краткосрочные изменения гормонального профиля проводят по медицинским показаниям, например при необходимости хирургического лечения, также они могут быть связаны с образом жизни женщины, предусматривающим спортивные соревнования, командировки, поездки на курорт. Таким образом, контрацептивные препараты используют не только для предупреждения нежелательной беременности или лечения заболеваний, связанных с менструальным циклом, но также как средство выбора определенного образа жизни самими женщинами.

Применение схем длительного дозирования по медицинским показаниям включает разные предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндометриоз, необходимость уменьшения кровотечений при анемии и т.д. Потребность в надежной контрацепции, длительные спортивные тренировки, особенности профессиональной деятельности составляют группу решений, основанных на образе жизни. Очень часто у одной пациентки наблюдают сочетание разных причин для применения такой схемы. Пролонгированный режим может также усовершенствовать схему приема КОК, т.к. уменьшение количества перерывов снижает риск пропуска таблеток, что в конечном итоге повышает контрацептивную эффективность метода [9].

По некоторым данным, у большинства женщин, предпочитающих регулярные кровотечения отмены на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов, основная причина такого решения – страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация – естественный процесс.

При СПКЯ непрерывное лечение монофазными пероральными контрацептивами вызывает более выраженное подавление выработки андрогенов в яичниках, чем стандартные схемы лечения, и благодаря этому может оказывать при заболеваниях, связанных с гиперпродукцией андрогенов, более выраженный терапевтический эффект. Во время приема пероральных контрацептивов по обычным схемам синтез андрогенов во время интервалов отмены может вновь повышаться. Однако требуется проведение дополнительного клинико-лабораторного обследования пациенток, учитывая возможность сочетания СПКЯ с разными факторами риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Почти 30% фертильных женщин предъявляют жалобы на боли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессивные состояния, повышенную раздражительность, проявляющиеся в полной мере во вторую фазу менструального цикла и исчезающие в течение менструации. Во время применения пероральных контрацептивов в соответствии со стандартной схемой «21/7» клинические проявления развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов, чем в течение 21-дневных циклов приема гормональных препаратов. В ряде исследований показано, что непрерывное и равномерное влияние половых стероидов приводит к уменьшению клинических проявлений, вызванных отменой гормонов, после перехода к непрерывному режиму приема пероральных контрацептивов, так, 74% женщин отметили уменьшение симптомов, связанных с отменой гормонов [12].

Хотя глубокое подавление активности яичников, вызываемое пероральными контрацептивами, может во многих случаях приводить к аменорее, недостаточность эстрогенов не развивается, поскольку снижение уровня эстрадиола компенсируется наличием экзогенного эстрадиола. Существующие к настоящему моменту данные позволяют утверждать, что длительное применение пероральных контрацептивов при его завершении не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность [8].

В заключение необходимо отметить, что практически на все вопросы, касающиеся методов контрацепции, ответ можно найти в недавно вышедшем документе «Медицинские критерии приемлемости для использования методов контрацепции». Это итог совместной работы междисциплинарной группы экспертов Отдела по охране репродуктивного здоровья и научным исследованиям при Всемирной организации здравоохранения и целого ряда международных организаций и учреждений из 23 стран мира. Ведущими российскими специалистами под руководством Г.Т. Сухих в 2022 г. произведена адаптация документа для Российской Федерации. Базовый принцип этого документа – медицина, основанная на доказательных фактах. Методом работы явились поиск и анализ доказательной базы, совещания экспертов и достижение консенсуса. В результате были разработаны практические рекомендации для всех медицинских специалистов, занимающихся вопросами планирования семьи [3].

Литература
1. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кузнецова Е.М. Опыт применения дроспиренон-содержащего гормонального контрацептива // РМЖ. 2022. T. 19, № 2.
2. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. – М.: Геотар-медиа, 2009.
3. «Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции», адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ, 4 изд.» – ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» МЗСР РФ, Российское общество акушеров-гинекологов, Российское общество по контрацепции. – M., 2022. 178 с.
4. Прилепская В.Н. и др. Результаты клинического применения препарата, содержащего дроспиренон, у женщин с тяжелой формой предменструального синдрома // Акушерство и гинекология. 2022. № 2. С. 81–85.
5. Поздняк А.О. Медикаментозная терапия предменструального синдрома // Акушерство и гинекология. 2022. № 8. С. 117–120.
6. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии (Гормональная контрацепция) / Под ред. В. И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В. Е. Радзинского. – М.: Гэотар-медиа, 2006. С. 687–704.
7. Руководство по контрацепции / Под ред. В.Н. Прилепской. – М.: МЕДпресс-информ, 2022. 444 с.
8. Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care Clinical Effectiveness Unit. Emergency Contraception update (August 2022) // The Journal of Family Planning and Reproductive Health Care. 2022. Vol. 32 (2).
9. HalbreichU. et al. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for research studies // Genecolodical Endocrinol. 2007. Vol. 23 (3). P. 123–130.
10. Motivala А. Drospirenone fore Oral Contraception and Hormone Replacement Therapy // Drugs. 2007. Vol. 7 (5). P. 47–655.
11. Paul П.et al. The real deal: A feasibility study of peer–led sex education for early school leavers // Contracept. Reproduct. Health Care. 2022. Vol. 5 (5). P. 343–357.
12. Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome // Contracept. Reproduct. Health Care. 2022. Vol. 5 (5). P. 305–314.