Демиелинизирующее заболевание головного мозга: дебют, симптомы и диагностика. Лечение в Москве по доступным ценам

Список сокращений

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
АЛТ – аланинаминотрансфераза
Анти-ДНК – антитела к ДНК
АСЛ-О – антистрептолизин-О
АСТ – аспартатаминотрансфераза
АТГ – антитимоцитарный глобулин
АТ-ТПО – антитела к тиреоидной пероксидазе
АЧН – абсолютное число нейтрофилов
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ГИФ – гипоксией индуцированный фактор
Г-КСФ – рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИБ-1 – избыток бластов-1
ИБ-2 – избыток бластов-2
ИГХ – иммуногистохимические методы
ИМТ – индекс массы тела
ИСТ – иммуносупрессивная терапия
КИ – клинические исследования
КМ – костный мозг
КС – кольцевые сидеробласты
КТ – компьютерная томография
ЛД – линейная дисплазия
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МД – мультилинейная дисплазия
МДС – миелодиспластический синдром
МДС-5q – МДС с изолированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы
МДС-Н – МДС неклассифицируемый
МДЦ – малые дозы цитарабина
МОБ – минимальная остаточная болезнь
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОВ – общая выживаемость
ОЛ – острый лейкоз
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
ОМЛ – острый миелоидный лейкоз
ПК – периферическая кровь
ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия
ПР – полная ремиссия
ПХТ – полихимиотерапия
ПЦР – полимеразная цепная реакция
СРБ – С-реактивный белок
Т3 – трийодтиронин
Т4св – тироксин свободный
ТКМ – трансплантация костного мозга
ТТГ – тиреотропный гормон
УДД – уровень достоверности доказательств
УЗИ – ультразвуковое исследование
УУР – уровень убедительности рекомендаций
ХТ – химиотерапия
ЦНС – центральная нервная система
ЦСА – циклоспорин А
ЧР – частичная ремиссия
ЭБВ – вирус Эпштейна–Барр
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ – электрокардиография
ЭПО – эритропоэтин
ЭПСП – эритропоэзстимулирующие препараты
ЭхоКГ – эхокардиография
EBMT – Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга
FISH – флюоресцентная in situ гибридизация
Нb – гемоглобин
IBMTR – Международная база данных регистров по трансплантации костного мозга
IPSS – интернациональная прогностическая шкала
IPSS-R – пересмотренная интернациональная прогностическая шкала
MDS-CI – специфичный индекс коморбидности
NCCN – Национальная общественная противораковая сеть
WPSS – прогностическая шкала, основанная на ВОЗ классификации
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Анемический синдром – анемические жалобы (слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, сердцебиение) могут быть разной степени выраженности и встречаются в 80–90% случаев МДС.

В-симптомы – снижение массы тела, субфебрилитет в вечернее время, потливость
Геморрагический синдром – клинически значимая тромбоцитопения в анализах крови отмечена в 25–70% случаев, геморрагические проявления в дебюте заболевания отмечены в 15–30% (петехиальные высыпания на коже и слизистых, носовые, десневые, маточные, почечные и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в склеры и головной мозг) и отражают не только степень тромбоцитопении, но и тромбоцитопатии.
Дисплазия (от греч. δυσ dys – нарушение и πλάθω plaseo – образую) – морфологические отклонения от нормального развития, выявляемые на всех уровнях от клетки до тканей, органов и отдельных частей тела. Под дисмиелопоэзом подразумевают любые количественные и качественные нарушения, которые определяются в гемопоэтических клетках и кроветворной ткани костного мозга. При дифференцированном подсчете миелокариоцитов в миелограмме необходимо исследовать не менее 500 ядросодержащих клеток костного мозга, при подсчете лейкоцитов в периферической крови – не менее 200. Диагностически значимой дисплазией считается ситуация, когда доля клеток с признаками дисплазии превышает 10% от 100 подсчитанных эритрокариоцитов, 100 гранулоцитов и не менее 30 мегакариоцитов.
Иммуносупрессивная терапия (ИСТ) – комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно в течение года и более, включающий циклоспорин (ЦСА), антитимоцитарный глобулин (АТГ) и другие методы ИСТ, позволяющий добиться максимально положительного эффекта и длительной выживаемости пациентов с гипопластичными формами МДС.
Инфекционные осложнения – увеличение частоты инфекционных осложнений (10–40%) обусловлено нейтропенией и дисфункцией гранулоцитов, которая проявляется нарушением фагоцитарной адгезии, хемотаксисом. Наиболее частыми из инфекционных проявлений являются бактериальные пневмонии, абсцессы кожи и оппортунистические инфекции, включая вирусные, пневмоцистные, микобактериальные.
Костномозговая ремиссия – снижение бластных клеток в костном мозге 5% и менее, и это снижение более чем на 50% от исходных значений, при этом в периферической крови нет полного восстановления показателей гемограммы.
Миелодиспластический синдром (МДС) – гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки и характеризующихся цитопенией, как результат неэффективного гемопоэза, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острый лейкоз (ОЛ).
МДС с линейной ( однолинейной) дисплазией –вариант МДС,  для которого характерна одно-двух ростковая цитопения, , без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без увеличения кольцевых  сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия более чем в 10% клеток выявляется только в 1 ростке кроветворения. Наиболее часто у этих пациентов ведущим симптомом является анемия.   
МДС с кольцевыми сидеробластами (КС) и линейной (однолинейной)  дисплазией – вариант МДС, для которого характерна анемия, чаще нормо- или макроцитарного характера; диагностически значимым является обнаружение кольцевых сидеробластов в костном мозге в 15% и более от клеток красного ряда, вне зависимости от наличия мутации гена SF3B1, а при ее наличии диагностически значимым является обнаружение 5 и более кольцевых сидеробластов; без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках красного ряда более чем в 10%, в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках – менее чем в 10%.
МДС с КС и мультилинейной дисплазией – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности; диагностически значимым является обнаружение кольцевых сидеробластов в костном мозге в 15% и более от клеток красного ряда, вне зависимости от наличия мутации гена SF3B1, а при ее наличии диагностически значимым является обнаружение 5и более кольцевых сидеробластов; без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках эритроидного, гранулоцитарного и/или мегакариоцитарного ростков более чем в 10%.
МДС с мультилинейной (множественной) дисплазией – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется более чем в 10% клеток двух и более ростков кроветворения.
МДС с избытком бластов-1 – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты без палочек Ауэра в периферической крови составляют менее 5%, а в костном мозге – от 5,0 до 9,9%, процент кольцевых сидеробластов может быть любой, вне зависимости от мутации гена SF3B1, так же, как и  количество клеток с дисплазией.
МДС с избытком бластов-2 – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты, возможно с палочками Ауэра, в периферической крови составляют от 5 до 19,9%, в костном мозге – от 10 до 19,9%, процент кольцевых сидеробластов может быть любой, так же, как и количество клеток с дисплазией. В случае, когда при МДС с избытком бластов-1 в бластных клетках выявляют палочки Ауэра, верифицируют диагноз МДС с избытком бластов-2.
МДС с изолированной делецией (5q) (МДС-5q-) – вариант МДС, для которого характерна анемия (Нв <100 г/л), чаще макроцитарного характера, возможно в сочетании с нормальным или повышенным количеством тромбоцитов, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках эритроидного ряда и мегакариоцитах, при цитогенетическом исследовании костного мозга определяется изолированная делеция (5q), или в сочетании с другой аномалией, за исключением 7-й хромосомы.
МДС неклассифицируемый (МДС-Н):

1. вариант МДС, с критериями МДС-ЛД, МДС-КС-ЛД, МДС-КС-МД,  МДС-МД и МДС-5q-, но с количеством бластных клеток в периферической крови =1%, при двух и более измерениях;
2. варианты МДС-ЛД, МДС-КС-ЛД и МДС-5q-, при которых выявляются клинически значимая панцитопения;
3. вариант МДС, при котором выявляется клинически значимая цитопения с бластемией <2%, и бластными клетками <5% в костном мозге, но дисплазия выявляется менее чем в 10% клеток в любого  ростка кроветворения, при этом обнаруживаются цитогенетические аномалии, патогномоничные для МДС.

МДС низкого риска – группа пациентов, у которых при подсчете прогностических индексов определена группа низкого риска и промежуточного-1 по шкале IPSS, очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R.

МДС высокого риска – группа пациентов, у которых при подсчете прогностических индексов определена группа промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS, промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R.
Нейтрофильный ответ – увеличение числа нейтрофилов более чем на 100% от исходных значений.
Неудача лечения – летальный исход на фоне терапии или прогрессия заболевания.
Общая выживаемость (ОВ) – для оценки ОВ анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).
Острый лейкоз (ОЛ) – гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) и приводящих к увеличению бластных клеток более 20% в костном мозге и/или периферической крови. По направленности бластных клеток ОЛ разделяют на:
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – миелоидная направленность бластных клеток.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – лимфоидная направленность бластных клеток.
Полная ремиссия (ПР) – состояние кроветворной ткани, при котором гемоглобин >110,0 г/л, нейтрофилы ≥1,0×10⁹/л, бластные клетки отсутствуют, тромбоциты >100,0×10⁹/л, бластные клетки в костном мозге <5%, возможна персистирующая дисплазия.
Полихимиотерапия (ПХТ) – наиболее оправданное сочетание цитостатических препаратов, которое позволяет добиться максимально положительного эффекта, в частности ПР, при онкогематологических заболеваниях.
Прогрессия заболевания – увеличение количества бластных клеток более чем на 50% и переход из первоначального варианта МДС в более продвинутый (МЛС-ЛД:РА в МДС-МД, МДС-МД в МДС-ИБ-1, МДС-ИБ-1 в МДС-ИБ-2) (характеристика вариантов МДС представлена в разделе 1.5. «Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)», в табл. 1), при этом в анализах крови может отмечаться снижение показателей на 50% от максимальных значений и снижение Нв более чем на 20 г/л, появление трансфузионной зависимости. При стабильных показателях бластных клеток усугубление цитопении также является признаком прогрессии заболевания.
Рецидив после ПР – увеличение количества бластных клеток >5%; снижение на 50% и более числа тромбоцитов и нейтрофилов от максимальных значений во время ремиссии; снижение показателей гемоглобина на 15 г/л и более, появление трансфузионной зависимости от эритроцитсодержащих компонентов.
Спленомегалия – селезенка может быть увеличена незначительно, на 1-2 см.
Стабилизация – отсутствие частичной ремиссии, но нет признаков прогрессирования в течение более 8 недель.
Трансформация/прогрессия – в ОМЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга (КМ) или периферической крови более 20% бластных клеток.
Трансплантация гемопоэтических клеток крови – под этим термином объединены трансплантация ГСК периферической крови, КМ и пуповинной (плацентарной) крови.
Тромбоцитный концентрат – компонент донорской крови, содержащий тромбоциты.
Тромбоцитарный ответ – увеличение числа тромбоцитов >30×10⁹/л, снижение зависимости от трансфузий тромбоцитных концентратов.
Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом цитогенетическими методами не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным. Уменьшение количества клеток с хромосомными нарушениями минимум на 50% оценивается как частичный цитогенетический ответ.
Частичная ремиссия (ЧР) – те же критерии, что и для ПР, однако бластные клетки в костном мозге составляют более 5%.
Эритроидный ответ – повышение уровня гемоглобина на 15 г/л и более, снижение зависимости от трансфузий эритроцитсодержащими компонентами.
Эритроцитсодержащие компоненты донорской крови– компоненты донорской крови, содержащие эритроциты (эритроцитная масса, эритроцитная взвесь и т. д.).

Организация оказания медицинской помощи

 
Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2022 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2022) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:
– в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
– в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
– на основе настоящих клинических рекомендаций;
– с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у больного волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ) или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении ВКЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным ВКЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь больным ВКЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации

1. Обследование с целью верификации диагноза МДС у пациента с подозрением на МДС, при невозможности обследования в амбулаторных условиях.
2. Диагностика рецидива МДС, усугубления аплазии кроветворения или трансформации в ОЛ.
3. Проведение очередного курса ИСТ или ХТ в условиях круглосуточного либо дневного стационара.
4. Выполнение плановых хирургических вмешательств.
5. Выполнение плановых экстракорпоральных методов очищения крови и заместительной почечной терапии.
6. Проведение запланированной ТГСК.
7. Проведение заместительной гемокомпонентной терапии.

Показания для экстренной госпитализации
Неотложные состояния у пациентов с МДС и при подозрении на МДС:
– фебрильная лихорадка и инфекционные осложнения на фоне нейтропении после курса ХТ или на фоне ИМТ/ИСТ;
– геморрагический синдром;
– тромботические осложнения;
– необходимость проведения экстренной заместительной терапии компонентами крови;
– другие системные нарушения, обусловленные течением основного заболевания или осложнениями, развившимися вследствие проведенного лечения.

Показания к выписке пациента из стационара

1. Восстановление показателей периферической крови (лейкоциты более 1×10⁹/л, гранулоциты более 0,5×10⁹/л, тромбоциты более 30–50×10⁹/л, гемоглобин более 80 г/л) после очередного курса ХТ, ИМТ или ИСТ.
2. Нормотермия в течение 3–5 суток и отсутствие неконтролируемых инфекционных осложнений.
3. Купирование геморрагических осложнений.
4. Купирование тромботических осложнений.
5. Купирование системных нарушений, обусловленных течением основного заболевания или осложнениями, развившимися вследствие проведенного лечения.

Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Факторы, связанные с болезнью (шкалы прогноза)

Определение риска, связанного с характеристикой варианта МДС, базируется на использовании прогностических систем оценки, объединяющих отдельные клинические и гематологические параметры. В 1997 г. под эгидой Международной школы анализа рисков миелодисплазии (IMRAW) P. Greenberg и соавторы разработали Международную прогностическую балльную систему (IPSS), учитывающую количество бластов в КМ, цитогенетические аномалии и выраженность периферических цитопений (табл. 1) [63].
Таблица 1. Прогностическая шкала IPSS

 
Примечания:
Цитопения: Hb <100 г/л; абсолютное число нейтрофилов <1,5×10⁹/л; тромбоциты <100×10⁹/л.
Кариотип: хороший – нормальный кариотип, –Y, –20, –5; плохой – аномалии 7-й хромосомы и комплексные аберрации (≥3 хромосом); промежуточный – все остальные.
Система IPSS оказалась полезной для прогнозирования общей выживаемости и риска трансформации в острый миелолейкоз (ОМЛ) пациентов с МДС, что помогает в принятии клинических решений [63].
Дополнительные факторы, которые также имеют прогностическое значение, в том числе мультилинейная дисплазия, тяжелая анемия с зависимостью от трансфузий, были включены в Прогностическую балльную систему ВОЗ (WPSS), которая позволяет разделить пациентов на 5 групп риска с различными показателями выживаемости и вероятности трансформации в ОМЛ (табл. 2). Эта шкала позволяет более точно определить прогноз отдельных пациентов с МДС, в особенности из групп низкого и промежуточного-1 риска по IPSS [64].
Таблица 2. Прогностическая шкала WPSS

 
Примечания:

1. Морфологические варианты по ВОЗ: РА – рефрактерная анемия; РАКС – рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; 5q–синдром – МДС с изолированной делецией 5q; РЦМД – рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией; РАИБ-1 – рефрактерная анемия с избытком бластов 1 и РАИБ-2 – рефрактерная анемия с избытком бластов-2.
2. Кариотип: хороший – нормальный, –Y, del(5q), del(20q); плохой – комплексные аномалии ≥3 аберраций и любые изменения 7-й хромосомы; промежуточный – все другие аномалии кариотипа.
3. Трансфузионная зависимость (регулярная) – это минимум одна трансфузия донорских эритроцитов каждые 8 недель на протяжении 4 месяцев [5]

Относительно недавно Международная рабочая группа по прогнозированию МДС, проанализировав отдаленные результаты большого многоцентрового исследования по первичным пациентам с МДС, пересмотрела систему IPSS. В работе было проанализирована прогностическая значимость большого количества даже весьма редких аномалий кариотипа, что позволило классифицировать их на 5 цитогенетических групп риска. В конечном виде пересмотренная прогностическая балльная система (IPSS-R) позволяет классифицировать заболевание на 5 прогностических групп, точно учитывая кариотип, количество бластных клеток и тяжесть отдельных цитопений (табл. 3) [30].
Таблица 3. Прогностическая шкала IPSS-R

Новая прогностическая система IPSS-R более совершенна и улучшает стратификацию пациентов. Оценка прогноза может технически быть упрощена с помощью Интернет-калькулятора (http://advanced.ipss-r.com) или бесплатного приложения IPSS-R для смартфонов и планшетных компьютеров.

Другие факторы

Отдельные параметры, характеризующие соматический статус пациента, могут влиять на естественное течение болезни и принятие терапевтических решений. К ним относятся возраст, сопутствующие заболевания, физические резервы, нутритивный и психический статус пациента.
При выявлении МДС возраст старше 60 лет является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Коррекция на возраст при оценке вероятности долгосрочной выживаемости была предоставлена для большинства прогностических систем. Тем не менее, хронологический возраст может отличаться от биологического, что необходимо учитывать при выборе тактики терапии.

Высокая частота сопутствующих заболеваний – обычное явление у пожилых людей. Одно или несколько сопутствующих заболеваний исходно встречается более чем у половины пациентов с МДС, что оказывает значительное влияние на выживаемость. Болезни сердца – это самые частые сопутствующие заболевания, определяющие коморбидность пациентов с МДС. Сердечно-сосудистые осложнения наиболее выражены у пациентов с тяжелой анемией и трансфузионной зависимостью.

Проблемы, связанные с наличием сопутствующих заболеваний, по-разному проявляются у пациентов с МДС из групп низкого и высокого риска. У пациентов с МДС из группы низкого риска, сопутствующие заболевания влияют на прогноз, непосредственно увеличивая риск смерти, не связанной с трансформацией в ОЛ. И наоборот, у пациентов из группы высокого риска клиническое значение нетяжелой сопутствующей патологии не так велико по сравнению с неблагоприятным прогнозом самого МДС. Однако и у этих пациентов коморбидность влияет на результаты лечения, ограничивая выбор возможных вариантов терапии.
Для прогнозирования влияния сопутствующих заболеваний на конечные результаты лечения у больных МДС наибольший интерес представляет МДС-специфичный индекс коморбидности (MDS-CI), для определения которого необходимо оценить функциональное состояние и/или наличие поражения сердца, печени, почек и легких, активных или излеченных солидных опухолей (Приложение Г2).

По сумме баллов, присвоенных каждому показателю, определяется прогностический вариант MDS-CI: низкий (0), промежуточный (1–2) и высокий (≥3 баллов). Последующее применение индекса коморбидности позволяет стратифицировать пациентов из группы низкого и промежуточного риска (но не высокого и очень высокого) на группы с разной выживаемостью. При прочих равных условиях высокое значение индекса MDS-CI как увеличивает риск смерти от причин, не связанных с трансформацией в ОЛ (HR 2,46; p <0,001), так и уменьшает показатели ОВ в целом (HR 2,09; p <0,001).

Таким образом, учет факторов, связанных как с заболеванием, так и с самим пациентом, значительно улучшает прогностическую мощность отдельных моделей, особенно в группах низкого риска [119].

Новые препараты в лечении МДС
В настоящее время в странах Европы и США проводятся исследования (более 100) по изучению эффективности применения новых лекарственных препаратов для лечения МДС:

1. Луспатерсепт (ингибитор сигнального пути TGF-β) .
2. Роксадустат (ингибитор гипоксией индуцированного фактора (ГИФ)).
3. Иметелстат-ингибитор теломеразы.
4. Прациностат, энтиностат, панобиностат, вальпроевая кислота (ингибиторы гистондеацетилазы)
5. Энасидениб, ивосидениб (ингибитор IDH1/IDH2).
6. Венетоклакс (специфический ингибитор белка Bcl-2).
7. Мидостаурин (мультикиназный ингибитор протеинкиназ).
8. Гемтузумат озогамицин (моноклональное антиCD33 антитело).
9. Ригосертиб (ингибитор сигнального пути киназ PI3K  и PLK).
10. Гуадецитабин (гипометилирующий препарат) и др.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Афанасьев Б.В., профессор, д.м.н., заслуженный врач РФ, директор Клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, заведующий гематологии, трансфузиологии и трансплантологии факультета последипломного образования ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, член Национального гематологического общества, член EBMT.
2. Байков В.В., д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, член Российского общества патологоанатомов, член Национального общества онкогематологов, член Европейского общества патологов (ESP), член Европейско-Американской ассоциации гематопатологов.
3. Грицаев С.В., д.м.н., главный научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России, член Национального гематологического общества.
4. Двирнык В.Н., к.м.н., заведующая централизованной клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, член Национального гематологического общества.
5. Дудина Г.А., к.м.н., старший научный сотрудник ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», член Национального гематологического общества.
6. Ковригина А.М., д.м.н., профессор, заведующий лаборатории ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, член Российского общества патологоанатомов, член Национального общества онкогематологов, член Европейского общества патологов (ESP), член Европейско-Американской ассоциации гематопатологов.
7. Константинова Т.С., к.м.н., заведующий Областным гематологическим центром Свердловской областной клинической больницы № 1, член Национального гематологического общества.
8. Кохно А.В., к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, член Национального гематологического общества.
9. Кузьмина Л.А., к.м.н., заведующий отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, член Национального гематологического общества.
10. Морозова Е.В., к.м.н., руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии  НИИ ДОГиТ им Р.М. Горбачевой , доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Минздрава России, член Национального гематологического общества.
11. Обухова Т.Н., к.м.н., заведующий научно-клинической лаборатории кариологии ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, член Национального гематологического общества.
12. Паровичникова Е.Н., д.м.н., руководитель научно-клинического отдела высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, член Национального гематологического общества, эксперт Европейской группы по изучению острых лимфобластных лейкозов взрослых (EWGAALL).
13. Савченко В.Г., академик, профессор, д.м.н., генеральный директор ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, председатель Наблюдательного совета Национального гематологического общества, член ASH.
14. Самойлова О.С., к.м.н., заведующий гематологическим отделением ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», член Национального гематологического общества.
15. Семочкин С.В., д.м.н., руководитель Университетской клиники гематологии, профессор кафедры онкологии гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Российский национальный медицинский исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Национального гематологического общества, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Национального общества онкологов и гематологов, член EACR.
16. Троицкая В.В., к.м.н., заведующий научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, член Национального гематологического общества.
17. Шатохин Ю.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета, член Национального гематологического общества.
18. Ширин А.Д., к.м.н., старший научный ФГБУ «Российский онкологический научный центр» им. Н.Н. Блохина Минздрава России, член Национального гематологического общества, член Национального общества онкологов и гематологов.

Блок по организации медицинской помощи:

1. Геворкян Тигран Гагикович, заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», главный специалист-онколог Московской области.
2. Иванов Сергей Анатольевич, д.м.н., проф. РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
3. Невольских Алексей Алексеевич, д.м.н., заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
4. Хайлова Жанна Владимировна, к.м.н., заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

 
Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

 
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• врачи-гематологи;
• врачи-онкологи;
• врачи-терапевты;
• врачи-анестезиологи-реаниматологи;
• врач-клинические фармакологи.

 
Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств
Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

 
Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

 
Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

 
Методология валидизации рекомендаций
Методы валидизации рекомендаций:

• внешняя экспертная оценка;
• внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного совета по гематологии и научных конференциях Национального гематологического общества.
Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

Окончательная редакция
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.
Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены на заседании мультидисциплинарного Экспертного совета по гематологии в апреле 2022 г.

Порядок обновления клинических рекомендаций
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.1. Варианты курсов индукции и консолидации

Варианты курсов поддерживающего лечения

Приложение А3.2. Рекомендации по назначению ЭПСП

*Нет повышения уровня Hb ≥10 г/л и/или снижения зависимости от гемотрансфузий.

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Общий алгоритм ведения пациентов с подозрением на МДС

Алгоритм ведения пациентов МДС низкого риска:
– группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS;
– группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R;
– группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале WPSS.

Алгоритм ведения пациентов МДС высокого риска:
– группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS;
– группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R;
– группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале WPSS.

Приложение В. Информация для пациентов

Миелодиспластические синдромы (МДС) – это группа различных заболеваний костного мозга (КМ), проявляющихся в том, что КМ не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови. МДС часто называют «болезнью недостаточности костного мозга». МДС страдают главным образом пожилые люди (возраст большинства пациентов превышает 65 лет), однако и среди лиц моложе 40 лет возможно выявление этого заболевания.

Основными признаками МДС является цитопения – это снижение количества эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов; помимо низкого количества клеток крови, зрелые клетки крови, циркулирующие в системе кровообращения, могут неправильно функционировать из-за так называемой дисплазии. Несмотря на то, что МДС – это не синдром, а болезнь, и даже группа заболеваний, обозначение «синдром» до сих пор остается в силе.

Основными типами цитопений являются:

1. Анемия – сниженное содержание эритроцитов в 1 мкл крови, но чаще используют параметры гемоглобина:у пациентов проявлениями анемии являются бледность кожных покровов, слабость, повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, сердцебиение, одышка, как в покое, так и при физической нагрузке. Для каждого пациента существует свое, пороговое значение гемоглобина, при котором начинают появляться и усиливаться данные симптомы, которые заставляют обратиться к врачу и в дальнейшем помогают оценивать состояние пациента.
2. Лейкопения – низкое содержание лейкоцитов в 1 мкл крови. Снижение показателей лейкоцитов и нейтрофилов, а также нарушение их функции не сказывается на общем самочувствии пациентов, однако приводит к увеличению частоты инфекционных осложнений.
3. Тромбоцитопения – низкое содержание тромбоцитов в 1 мкл крови; у пациентов с тромбоцитопенией нередко выявляется геморрагический синдром (появление на коже и слизистых красных пятен-геморрагий, кровоточивость десен, чаще во время проведения гигиенических процедур, кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта и т. д.). С учетом нарушенной функции тромбоцитов эти проявления могут быть при уровне тромбоцитов >20×10⁹/л, однако чаще они встречаются при показателях менее 20×10⁹/л.

Для диагностики МДС необходимо выполнить исследование крови, КМ с определением особенностей кариотипа (определить – есть поломки хромосом или нет), а также провести полное терапевтическое обследование. Это поможет врачу подтвердить наличие или отсутствие МДС, выяснить наличие сопутствующей патологии, а также выбрать тактику дальнейшей терапии.

В настоящее время существует много методов лечения МДС. Выбор зависит от варианта МДС, особенностей кроветворения, группы риска, возраста пациента, наличия и тяжести сопутствующей патологии, наличия подходящего по HLA-системе донора.
Решение о начале той или иной терапии, особенно о начале реализации программы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, принимается врачом совместно с пациентом и его родственниками.

Адекватное выполнение пациентом назначений врача, своевременное соблюдение всех установленных правил позволяет получить максимально возможный результат.

Всем пациентам с МДС рекомендуется соблюдать предписания гематолога по лечению и не заниматься самолечением, исключить инсоляцию, посещение сауны /бани и физиотерапевтические процедуры. При наличии вредных условий труда желательна смена условий работы. К вредным условиям труда относятся:работа, связанная с тяжелым физическим и значительным нервно-психическим напряжением, воздействием токсических агентов, вибрации, пребыванием на высоте, обслуживанием движущихся механизмов, вождением транспортных средств, диспетчерские профессии и т. п.

Приложение Г1. Оценка эффективности терапии МДС

Эффективность терапии МДС должна оцениваться согласно критериям ответа на лечения Международной рабочей группы (IWG 2006) [3].
Оригинальное название: International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia [65]
Тип: другое – критерии оценки ответа на лечение
Назначение: оценка эффективности терапии МДС
Содержание и интерпретация:
Оценка эффективности терапии (IWG 2006) [3]

Приложение Г2. Шкала коморбидности для пациентов с МДС

Для прогнозирования влияния сопутствующих заболеваний на конечные результаты лечения у больных МДС необходимо оценивать коморбидность пациента по МДС-специфичному индексу коморбидности (MDS-CI) [119].
Оригинальное название: MDS comorbidity index
Тип: шкала оценки
Назначение: клиническая оценка коморбидности
Содержание и интерпретация:

Шкала коморбидности для пациентов с МДС (MDS-CI)

По сумме баллов, присвоенных каждому показателю, определяется прогностический вариант MDS-CI: низкий (0), промежуточный (1–2) и высокий (≥3 баллов). Последующее применение индекса коморбидности позволяет стратифицировать пациентов из группы низкого и промежуточного риска (но не высокого и очень высокого) на группы с разной выживаемостью. При прочих равных условиях высокое значение индекса MDS-CI как увеличивает риск смерти от причин, не связанных с трансформацией в ОЛ (HR 2,46; p <0,001), так и уменьшает показатели ОВ в целом (HR 2,09; p <0,001).

Приложение Г3. Шкала коморбидности для пациентов, которым планируется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

У пациентов, которым планируется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, необходимо оценивать коморбидность пациента по индексу коморбидности ТГСК (HCT-CI) [105].
Оригинальное название: Hematopoietic cell transplantation comorbidity index
Тип: шкала оценки
Назначение: клиническая оценка коморбидности
Содержание и интерпретация:

Шкала коморбидности для пациентов, которым планируется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSC—CI) [105]