Взаимодействие
Флутиказона фуроат и вилантерол являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола увеличивает системное воздействие флутиказона фуроата и вилантерола. Следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и кетоконазола и других известных сильных ингибиторов CYP3A4.
Ингибиторы , трициклические антидепрессанты и ЛС, удлиняющие интервал QTc
Вилантерол, как и другие бета2-агонисты, следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим ингибиторы , трициклические антидепрессанты или ЛС, которые, как известно, увеличивают интервал , или в течение 2 нед после прекращения приема таких ЛС, поскольку действие агонистов адренергических рецепторов на может усиливаться. Применение ЛС, способных удлинять интервал , повышает риск развития желудочковых аритмий.
Бета-адреноблокаторы не только блокируют легочный эффект бета-агонистов, таких как вилантерол, но также могут вызывать тяжелый бронхоспазм у пациентов с или астмой. В связи с этим пациентам с или астмой обычно не следует назначать бета-адреноблокаторы. Однако при отсутствии приемлемых альтернатив можно рассматривать возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя их следует назначать с осторожностью.
Изменения на и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате приема некалийсберегающих диуретиков (такие как петлевые или тиазидные), могут быть резко усилены при сопутствующем применении бета-агонистов, особенно при превышении рекомендуемой дозы бета-агониста. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бета-агонистов и некалийсберегающих диуретиков.
Существует возможность аддитивного взаимодействия при одновременном применении антихолинергических ЛС. Поэтому следует избегать одновременного применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других антихолинергических ЛС, поскольку это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.
Показания к применению
ХОБЛ; астма (поддерживающее лечение у пациентов в возрасте 18 лет и старше).
Применение при беременности и кормлении грудью
Недостаточно данных по применению комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат или ее отдельных компонентов у беременных женщин, чтобы судить о риске, связанном с их применением. В исследовании репродукции на животных флутиказона фуроат и вилантерол, вводимые беременным крысам путем ингаляции отдельно или в комбинации в период органогенеза, не вызывали структурных аномалий плода. Самые высокие дозы флутиказона фуроата и вилантерола в этом исследовании были примерно в 4,5 и 40 раз выше у взрослых — 200 и 25 мкг соответственно. Умеклидиния бромид, вводимый путем ингаляции или п/к беременным крысам и кроликам, не оказывал неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона при дозе, примерно в 40 и 150 раз соответственно выше в 62,5 мкг.
Предполагаемый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.
Материнский и/или эмбриофетальный риск, связанный с заболеванием. У женщин с плохо или умеренно контролируемой астмой существует повышенный риск нескольких перинатальных исходов, таких как преэклампсия у матери и недоношенность, низкий вес при рождении и малый гестационный возраст у новорожденного. Беременные женщины должны находиться под пристальным наблюдением и при необходимости корректировать прием ЛС для поддержания оптимального контроля над астмой.
Родоразрешение. Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат следует применять на поздних сроках беременности и во время родов только в том случае, если потенциальная польза перевешивает риски, связанные с применением бета-агонистов, влияющих на сократительную способность матки.
Данные, полученные на животных
Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не изучалась на беременных животных. Исследования на беременных животных проводились с применением флутиказона фуроата и вилантерола в комбинации и индивидуально с флутиказона фуроатом, умеклидиния бромидом или вилантеролом.
Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол. В исследовании эмбриофетального развития беременные крысы получали флутиказона фуроат и вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 4,5 и 40 раз превышающих (200 и 25 мкг соответственно) отдельно или в комбинации (в расчете на площадь поверхности при ингаляционных дозах до 95 мкг/кг/сут). Признаков структурных отклонений не наблюдалось.
Флутиказона фуроат. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали флутиказона фуроат в период органогенеза в дозах, примерно до 4,5 раза превышающих 200 мкг (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 91 и 8 мкг/кг/сут соответственно). Ни у одного из видов не наблюдалось признаков структурных аномалий у плодов. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали флутиказона фуроат на поздних сроках беременности и лактации в дозах, примерно в 1,5 раза превышающих в 200 мкг (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 27 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.
Умеклидиния бромид. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали умеклидиния бромид в период органогенеза в дозах примерно до 40 и 150 раз соответственно превышающих в 62,5 мкг (на основе при ингаляционных дозах для самки до 278 мкг/кг/сут у крыс и при п/к дозах до 180 мкг/кг/сут у кроликов). Признаков тератогенного воздействия не наблюдалось ни у одного из видов. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали умеклидиния бромид в поздние периоды беременности и лактации в дозах, примерно в 20 раз превышающих (на основе при п/к дозах до 60 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.
Вилантерол. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 13000 и 760 раз соответственно превышающих (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 33700 мкг/кг/сут у крыс и на основе при ингаляционных дозах до 5740 мкг/кг/сут у кроликов). Не наблюдалось признаков структурных отклонений ни при какой дозе у крыс или кроликов, примерно в 120 раз превышающей (на основе при дозах до 591 мкг/кг/сут). Однако у кроликов наблюдались изменения скелета плода при введении доз, примерно в 760 или 840 раз превышающих (на основе при материнских ингаляционных или п/к дозах 5740 или 300 мкг/кг/сут соответственно). Изменения скелета включали уменьшение или отсутствие окостенения в теле шейных позвонков и пястных костях. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали вилантерол на поздних сроках беременности и в периоды лактации в дозах, примерно в 3900 раз превышающих (в расчете на площадь поверхности тела при пероральных дозах для самки до 10000 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.
Отсутствует информация о присутствии флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола в грудном молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Умеклидиния бромид был обнаружен в плазме потомства лактирующих крыс, получавших умеклидиния бромид, что свидетельствует о его присутствии в материнском молоке. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, ассоциированными с применением флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола или основным состоянием матери.
П/к введение умеклидиния бромида кормящим крысам в дозе, превышающей или равной 60 мкг/кг/сут, создало поддающийся количественной оценке уровень умеклидиния бромида у 2 из 54 детенышей, что может свидетельствовать о проникновении умеклидиния бромида в крысиное молоко.
Меры предосторожности
Серьезные осложнения, связанные с астмой, — состояния требующие госпитализации, интубации, смертельный исход
Применение агонистов бета2-адренорецепторов длительного действия в качестве монотерапии (без ингаляционного ГКС) при астме связано с повышенным риском смерти, связанной с астмой. Имеющиеся данные контролируемых клинических исследований также свидетельствуют о том, что применение таких агонистов в качестве монотерапии увеличивает риск развития состояний, связанных с астмой, требующих госпитализации у детей и подростков. Это считается следствием монотерапии ЛС класса бета-агонистов длительного действия. При применении таких агонистов в комбинации с ингаляционным в фиксированных дозах данные крупных клинических исследований не показывают значительного увеличения риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой (необходимость госпитализации, интубации, смерть), по сравнению с применением ингаляционного в монотерапии.
Серьезные осложнения, связанные с астмой, при применении комбинации ингаляционного и бета-агониста длительного действия
Четыре крупных 26-недельных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследования безопасности с активным контролем были проведены для оценки риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой, при применении бета-агониста длительного действия в комбинации с ингаляционным в фиксированных дозах по сравнению с монотерапией ингаляционным у пациентов с астмой. В трех исследованиях участвовали взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше, в одном из них сравнивали применение комбинации будесонид + формотерол и будесонида, в другом применение порошка для ингаляций комбинации флутиказона пропионат + салметерол с порошком для ингаляций флутиказона пропионата и еще в одном исследовании — применение комбинации мометазона фуроат + формотерол и мометазона фуроата. Четвертое исследование включало детей от 4 до 11 лет, и сравнивались порошок для ингаляций комбинации флутиказона пропионат + салметерол и порошок для ингаляций флутиказона пропионата. Основной конечной точкой безопасности для всех четырех исследований были серьезные осложнения, связанные с астмой (необходимость госпитализации, интубации, смертельный исход). Связь осложнений с астмой определял по слепому принципу независимый комитет.
Три исследования с участием взрослых и подростков были разработаны таким образом, чтобы исключить предел риска 2,0, а исследование с участием детей — чтобы исключить предел риска 2,7. Каждое отдельное испытание соответствовало заранее поставленной цели и продемонстрировало, что применение комбинации ингаляционного и бета-агониста длительного действия не уступает монотерапии ингаляционным . Метаанализ данных трех исследований для взрослых и подростков не показал значительного увеличения риска серьезных осложнений, связанных с астмой, при применении комбинации ингаляционного и бета-агониста длительного действия в фиксированных дозах по сравнению с монотерапией ингаляционным (таблица 6). Дизайн этих исследований не ставил целью исключить все риски развития серьезных осложнений, связанных с астмой.
Метаанализ серьезных осложнений, связанных с астмой, у пациентов в возрасте 12 лет и старше
ОсложнениеИнгаляционный + бета-агонист длительного действия (n=17537)1Ингаляционный (n=17552)1Ингаляционный + бета-агонист длительного действия в сравнении с ингаляционным , отношение рисков (95% ДИ)2
Серьезные осложнения, связанные с астмой31161051,1 (0,85; 1,44)
Смерть, связанная с астмой20−
Интубация, связанная с астмой (эндотрахеальная)12−
Госпитализация, связанная с астмой (пребывание ≥24 ч)115105−
1 Рандомизированные субъекты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата. Запланированное лечение, используемое для анализа.
2 Оценено с использованием модели пропорциональных рисков Кокса для времени до первого события с базовыми рисками, стратифицированными по каждому из 3 исследований.
3 Количество субъектов с событием, произошедшим в течение 6 мес после первого применения исследуемого препарата или через 7 дней после последней даты приема исследуемого препарата, в зависимости от того, какая дата была позже. У субъектов могло быть одно или несколько событий, но для анализа учитывалось только первое.
В исследовании безопасности для детей приняли участие 6208 детей в возрасте от 4 до 11 лет, которые получали ИГКС/ДДБА (порошок для ингаляций флутиказона пропионат/сальметерол) или ингаляционный (порошок для ингаляций флутиказона пропионат). В этом исследовании 27/3107 (0,9%) испытуемых, рандомизированных в группу приема ингаляционного и агониста и бета-агониста длительного действия, и 21/3101 (0,7%) испытуемых, рандомизированных в группу приема ингаляционного , испытали серьезное событие, связанное с астмой. Не было никаких смертей или интубаций, связанных с астмой. Ингаляционный + бета-агонист длительного действия не показали значительно повышенного риска серьезного события, связанного с астмой, по сравнению с ингаляционным , основанного на заранее заданном пределе риска (2,7), с оценочным отношением риска времени к первому событию 1,29 (95% ДИ: 0,73, 2,27). Вилантерол +умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не показан для применения у педиатрических пациентов в возрасте 17 лет и младше.
Многоцентровое исследование SMART
28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США, в котором сравнивали безопасность применения салметерола и плацебо, каждый из которых добавляли к обычной терапии астмы, показало увеличение смертности от астмы у пациентов, получавших салметерол (13 из 13176 у пациентов, получавших салметерол, против 3 из 13179 у пациентов, получавших плацебо; 4,37; 95% ДИ: 1,25; 15,34). Использование фоновых ингаляционных в исследовании SMART не требовалось. Повышенный риск смертельного исхода, связанного с астмой, рассматривается как обусловленный монотерапией бета-агонистами длительного действия.
Ухудшение течения болезни и обострение заболевания
Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не следует назначать пациентам во время быстро ухудшающихся или потенциально опасных для жизни эпизодов или астмы. Применение этой комбинации не изучалось у пациентов с обострением или астмы. Данная комбинация не должна применяться для первичной терапии в данной ситуации.
Если применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) не позволяет контролировать симптомы бронхоконстрикции, ингаляции бета2-агониста короткого действия становятся менее эффективными или пациенту требуется бóльшая доза бета2-агониста короткого действия, чем обычно, что может быть признаком ухудшения течения заболевания. В этих условиях необходимо немедленно провести переоценку состояния пациента и схемы лечения . При суточную дозу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат увеличивать не следует. Увеличение дозы ингаляционных бета2-агонистов короткого действия является признаком ухудшения астмы. В этой ситуации требуется немедленная переоценка схемы лечения с акцентом на необходимость применения дополнительных терапевтических вариантов. Не следует использовать более 1 ингаляции комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат 1 раз в день.
Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не следует применять для облегчения острых симптомов, т.е. для купирования острых эпизодов бронхоспазма. Эта комбинация не изучалась для применения при облегчении острых симптомов, и для этой цели не следует использовать дополнительные дозы. Острые симптомы следует купировать применением ингаляционного бета2-агониста короткого действия. В начале применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат пациенты, регулярно получавшие пероральные или ингаляционные бета2-агонисты короткого действия (например, 4 раза в день), должны быть проинформированы о необходимости прекратить их регулярное применение и использовать эти препараты только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат лечащий врач должен также назначить ингаляционный бета2-агонист короткого действия и проинструктировать пациента о том, как его следует использовать.
Необходимо избегать чрезмерного применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и его совместного применения с другими бета-агонистами длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Сообщалось о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и смертельных исходах в связи с чрезмерным применением ингаляционных симпатомиметических ЛС. Пациенты, получающие комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, не должны по какой-либо причине применять другую терапию, включающую применение бета-агонистов длительного действия (например, салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол).
Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат содержит флутиказона фуроат, являющийся ингаляционным . Локализованные инфекции полости рта и глотки, выванные Candida albicans, отмечались у субъектов, получавших пероральные ингаляционные ЛС, содержащие флутиказона фуроат. При развитии такой инфекции следует назначать соответствующую местную или системную (перорально) противогрибковую терапию, пока продолжается применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. В некоторых случаях может потребоваться прервать применение этой комбинации. Необходимо рекомендовать пациенту полоскать рот водой, не глотая, после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат для снижения риска развития кандидоза ротоглотки.
Сообщалось о развитии инфекций нижних дыхательных путей, включая пневмонию, после ингаляционного введения .
Необходимо тщательно контролировать возможное развитие пневмонии у пациентов с , поскольку клинические особенности пневмонии и обострений часто совпадают.
В двух 12-недельных исследованиях с участием пациентов с (n=824) частота развития пневмонии составляла <1% для групп лечения с применением умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) или сочетания плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг). Фатальная пневмония возникла у 1 пациента, получавшего плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол.
В 52-недельном исследовании с участием пациентов с (n=10355) частота развития пневмонии составила 8% при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) (n=4151), 7% — комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (n=4134) и 5% — умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг) (n=2070). Пневмония со смертельным исходом произошла у 12 из 4151 пациента (0,35 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, у 5 из 4134 пациентов (0,17 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, и у 5 из 2070 пациентов (0,29 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию умеклидиния бромид + вилантерол.
В исследовании на летальность с применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) со средней продолжительностью лечения 1,5 года у 16568 пациентов с средней тяжести и сердечно-сосудистыми заболеваниями годовой показатель заболеваемости пневмонией составил 3,4 на 100 пациенто-лет для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, 3,2 для плацебо, 3,3 для флутиказона фуроата в дозе 100 мкг и 2,3 для вилантерола в дозе 25 мкг. Смерть от пневмонии во время лечения произошла у 13 пациентов, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, у 9 пациентов, получавших плацебо, 10 пациентов, получавших флутиказона фуроат, и 6 пациентов, получавших вилантерол (<0,2 на 100 пациенто-лет для каждой группы лечения).
Иммуносупрессия и риск развития инфекционных заболеваний
Ветряная оспа и корь могут иметь более серьезное или даже смертельное течение у восприимчивых детей или взрослых, получающих . Следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать заражения, у пациентов, которые не перенесли эти заболевания или не были должным образом иммунизированы. Неизвестно, как доза, способ и продолжительность введения влияют на риск развития диссеминированной инфекции. Вклад основного заболевания и/или предшествующего лечения в риск развития также неизвестен. Если пациент подвергается воздействию ветряной оспы, может быть показана профилактика с применением к вирусу ветряной оспы. Если пациент болен корью, может быть показана профилактика с помощью объединенного для в/м введения. Если развивается ветряная оспа, может быть рассмотрено лечение противовирусными ЛС.
Ингаляционные следует применять с осторожностью у пациентов с активными или латентными туберкулезными инфекциями дыхательных путей, а также системными грибковыми, бактериальными, вирусными, паразитарными инфекциями или простым герпесом глаз.
Перевод пациентов с системной терапии ГКС
Подавление ГГНС/надпочечниковая недостаточность. Следует соблюдать особую осторожность при переводе пациентов с системных на ингаляционные, поскольку у таких пациентов во время и после перевода отмечались случаи смерти из-за недостаточности надпочечников. После отмены системных требуется несколько месяцев для восстановления функции .
Пациенты, ранее получали преднизолон в дозе 20 мг или более (или его эквивалент), могут быть наиболее восприимчивыми, особенно когда прием системных у них был почти полностью отменен. В течение этого периода подавления у пациентов могут проявляться признаки и симптомы недостаточности надпочечников при воздействии травмы, хирургического вмешательства или инфекции (особенно гастроэнтерита) или других состояний, связанных с большой потерей электролитов. Хотя комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат может контролировать симптомы или астмы во время этих эпизодов, в рекомендуемых дозах системное поступление происходит в меньшем, чем физиологическое, количестве и не обеспечивает минералокортикоидной активности, необходимой для преодоления таких чрезвычайных состояний.
В периоды стресса, тяжелого обострения или тяжелого приступа астмы пациентам, у которых был отменен прием системных , следует немедленно возобновить прием пероральных (в больших дозах) и обратиться к лечащему врачу для получения дальнейших инструкций. Этим пациентам также следует дать указание иметь при себе карточку с предупреждением о том, что им могут потребоваться дополнительные системные в периоды стресса, тяжелого обострения или тяжелого приступа астмы. Пациентам, получающим пероральные , следует постепенно уменьшать их системное применение во время перевода на терапию комбинацией вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Суточную дозу преднизолона следует уменьшать на 2,5 мг еженедельно во время применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Во время отмены пероральных следует тщательно контролировать функцию легких (ОФВ1), применение бета-агонистов и симптомы или астмы. Кроме того, пациенты должны наблюдаться на предмет наличия признаков и симптомов недостаточности надпочечников, таких как усталость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также артериальная гипотензия.
Выявление аллергических состояний, ранее подавляемых системными ГКС. Перевод пациентов с системной терапии на применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат может привести к проявлению аллергических состояний, которые ранее подавлялись системной терапией (например, ринит, конъюнктивит, экзема, артрит, эозинофильные состояния).
Симптомы отмены ГКС. Во время отмены пероральных у некоторых пациентов могут наблюдаться такие симптомы, как боль в суставах и/или мышцах, усталость, депрессия, несмотря на поддержание или даже улучшение дыхательной функции.
Гиперкортицизм и подавление функции надпочечников. Вдыхаемый флутиказона фуроат всасывается в кровоток и может проявлять системные эффекты. Это влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось не наблюдаются при терапевтических дозах флутиказона фуроата в комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Однако превышение рекомендуемой дозы или одновременное применение с сильным ингибитором CYP3A4 может привести к дисфункции .
Из-за возможности значительной системной абсорбции ингаляционных у чувствительных пациентов необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, получающих комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, на предмет любых признаков системных эффектов . Особая осторожность требуется при наблюдении за пациентами после операции или в периоды стресса на предмет наличия признаков неадекватной реакции надпочечников.
Возможно, что системные эффекты , такие как гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников (включая надпочечниковый криз), могут проявляться у небольшого числа пациентов, чувствительных к этим эффектам. Если возникают такие эффекты, необходимо медленно снижать дозу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в соответствии с принятыми процедурами снижения дозы системных и рассмотреть другие методы лечения симптомов или астмы.
Взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3А4
Следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и кетоконазола и других известных сильных ингибиторов CYP3A4 (в т.ч. ритонавир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол), поскольку возможно усиление системных эффектов и побочных эффектов со стороны .
Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. Если после применения этой комбинации возникает парадоксальный бронхоспазм, следует немедленно купировать его ингаляционным бронходилататором короткого действия, прекратить применение данной комбинации, а также назначить альтернативную терапию.
Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию
Реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь и крапивница, могут возникать после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Необходимо прекратить применение этой комбинации, если возникают такие реакции.
Вилантерол, как и другие бета2-агонисты, может оказывать клинически значимый сердечно-сосудистый эффект у некоторых пациентов, что выражается увеличением частоты пульса, или , а также нарушениями сердечного ритма, такими как наджелудочковая тахикардия и экстрасистолы. При возникновении таких эффектов может потребоваться отмена комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Кроме того, сообщалось, что бета-агонисты вызывают изменения на , такие как сглаживание зубца T, удлинение интервала и депрессия сегмента ST, хотя клиническая значимость этих результатов неизвестна. Сообщалось о смертельных случаях в связи с чрезмерным употреблением ингаляционных симпатомиметических ЛС.
Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, как и другие симпатомиметические амины, следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма и гипертонией. В 52-недельном исследовании пациентов с показатели, скорректированные с учетом воздействия, для любого серьезного неблагоприятного сердечного события во время лечения, включая несмертельные кровоизлияния в и нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, смерть от сердечно-сосудистых событий во время лечения, составили 2,2 на 100 пациенто-лет для комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (n=4151), 1,9 на 100 пациенто-лет для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (n=4134) и 2,2 на 100 пациенто-лет для комбинации умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг) (n=2070). Подтвержденные случаи смерти во время лечения вследствие сердечно-сосудистых событий произошли у 20 из 4151 пациентов (0,54 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, у 27 из 4134 пациентов (0,78 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, и у 16 из 2070 пациентов (0,94 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию умеклидиния бромид + вилантерол.
В исследовании на летальность при применении комбинации флутиказона фуроат + вилантерола со средней продолжительностью лечения 1,5 года у 16568 пациентов с средней тяжести и сердечно-сосудистыми заболеваниями, годовой показатель заболеваемости сердечно-сосудистыми осложнениями (обширный инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, транзиторная ишемическая атака или смерть во время лечения из-за сердечно-сосудистых событий) составил 2,5 на 100 пациенто-лет для данной комбинации в дозе 100+25 мкг, 2,7 для плацебо, 2,4 для флутиказона фуроата в дозе 100 мкг и 2,6 для вилантерола в дозе 25 мкг. Случаи смерти во время лечения из-за сердечно-сосудистых событий произошли у 82 пациентов, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, у 86 пациентов, получавших плацебо, 80 пациентов, получавших флутиказона фуроат и 90 пациентов, получавших вилантерол (годовой показатель заболеваемости варьировал от 1,2 до 1,3 на 100 пациенто-лет для групп лечения).
Снижение наблюдалось при длительном приеме ЛС, содержащих ингаляционные . Клиническое значение небольших изменений в отношении долгосрочных последствий, таких как перелом, неизвестно. Пациенты с основными факторами риска снижения , такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза, состояние в постменопаузе, употребление табака, пожилой возраст, плохое питание или хроническое употребление ЛС, способных уменьшать костную массу (например, противосудорожные ЛС, пероральные ГКС), должны находиться под наблюдением и лечиться в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи. Поскольку пациенты с часто имеют множество факторов риска снижения , рекомендуется проводить ее оценку до начала применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и периодически после этого. Если наблюдается значительное снижение , а применение данной комбинации по-прежнему является важным с медицинской точки зрения для лечения , необходимо рассмотреть возможность использования терапии для лечения или профилактики остеопороза.
Глаукома и катаракта, обострение закрытоугольной глаукомы
Сообщалось о случаях развития глаукомы, повышения и катаракты у пациентов с или астмой после длительного применения ингаляционных или при применении ингаляционных антихолинергических средств. Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой. Необходимо контролировать признаки и симптомы острой закрытоугольной глаукомы (например, боль или дискомфорт в глазах, затуманенное зрение, цветные изображения в сочетании с покраснением глаз из-за гиперемии конъюнктивы и отека роговицы).
Усиление задержки мочеиспускания
Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, содержащую антихолинергическое средство, следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой мочи. Необходимо внимательно относиться к признакам и симптомам задержки мочи (например, затрудненное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание), особенно у пациентов с гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.
Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, как и другие ЛС, содержащие симпатомиметические амины, следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с повышенной чувствительностью к симпатомиметическим аминам. Сообщалось, что агонист бета2-адренорецепторов альбутерол при в/в введении усугубляет существующий сахарный диабет и кетоацидоз.
Гипокалиемия и гипергликемия
Применение агонистов бета-адренергических рецепторов может вызвать развитие значительной гипокалиемии у некоторых пациентов, возможно, из-за внутриклеточного шунтирования, что потенциально может привести к неблагоприятным сердечно-сосудистым эффектам. Снижение уровня калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует приема дополнительных средств. Бета-агонисты могут вызывать транзиторную гипергликемию у некоторых пациентов.
Влияние на рост
Ингаляционные могут вызывать снижение скорости роста при введении детям и подросткам.
Особые группы пациентов
Дети. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не показана для применения у детей и подростков. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов (в возрасте 17 лет и младше) не установлены. Контролируемые клинические исследования показали, что применение ингаляционных может вызывать снижение роста у детей. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составило приблизительно 1 см/год (диапазон от 0,3 до 1,8 см/год) и, по-видимому, связано с дозой и продолжительностью воздействия. Этот эффект наблюдался в отсутствие лабораторных доказательств подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что позволяет предположить, что скорость роста является более чувствительным показателем системного воздействия у детей, чем некоторые обычно используемые тесты функции . Долгосрочные последствия снижения скорости роста, связанного с применением ингаляционных , включая влияние на конечный рост взрослого человека, неизвестны. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами, рассчитанном на 1 год, оценивалось влияние однократного ежедневного приема 110 мкг флутиказона фуроата в составе назального спрея на скорость роста, оцениваемую с помощью стадиометрии. Испытуемыми были 474 ребенка препубертатного возраста (девочки в возрасте от 5 до 7,5 года и мальчики в возрасте от 5 до 8,5 года). Средняя скорость роста в течение 52-недельного периода лечения была ниже у пациентов, получавших назальный спрей флутиказона фуроата (5,19 см/год) по сравнению с плацебо (5,46 см/год). Среднее снижение скорости роста составило 0,27 см/год (95% ДИ: 0,06; 0,48).
Пожилой возраст. Основываясь на имеющихся данных, коррекция дозы комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у пожилых пациентов не требуется, но нельзя исключать большей чувствительности у некоторых пожилых людей. В исследованиях 1 и 2 (исследования при совместном применении) 189 пациентам с в возрасте 65 лет и старше, из которых 39 пациентов были в возрасте 75 лет и старше, вводили умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг). В исследовании 3 по 2265 пациентам в возрасте 65 лет и старше, из которых 565 пациентов были в возрасте 75 лет и старше, вводили комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. В клиническом исследовании астмы (исследование 4) 159 испытуемым в возрасте 65 лет и старше, из которых 27 пациентов были в возрасте 75 лет и старше, вводили комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 мкг или 25+62,5+200 мкг. В целом различий в безопасности или эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось, клинический опыт также не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами.
Нарушение функции печени. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Информация об отдельных компонентах представлена ниже.
Системное воздействие флутиказона фуроата увеличивалось до 3 раз у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Нарушение функции печени не оказывало влияния на системное воздействие вилантерола. Необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациентов на предмет развития побочных действий, связанных с .
При применении умеклидиния бромида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не наблюдалось существенного увеличения или , а также различий в связывании с белками плазмы крови между субъектами с умеренной печеночной недостаточностью и здоровыми контрольными группами. Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились.
Нарушение функции почек. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не изучалось у пациентов с нарушением функции почек. Информация об отдельных компонентах представлена ниже.
Не наблюдалось значительного увеличения экспозиции флутиказона фуроата или вилантерола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
При применении умеклидиния бромида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) не наблюдалось существенного увеличения или , а также различий в связывании с белками плазмы крови между субъектами с тяжелой почечной недостаточностью и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Аналоги по действующему веществу не найдены.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Срок годности
2 года.
После вскрытия алюминиевого контейнера – 6 нед.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Владелец РУ
ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО
Способ применения и дозы
Ингаляционно, 1 раз в день, в одно и то же время каждый день.
Передозировка
Отсутствуют данные о передозировке комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у человека. Риски, связанные с передозировкой отдельных компонентов, относятся и к самой комбинации.
Вилантерол. Ожидаемыми признаками и симптомами передозировки вилантерола являются чрезмерная бета-адренергическая стимуляция и/или возникновение или усиление любых признаков и симптомов бета-адренергической стимуляции (например, судороги, стенокардия, гипертония или гипотензия, тахикардия с частотой до 200 уд./мин, аритмия, нервозность, головная боль, тремор, мышечные судороги, сухость во рту, ощущение сердцебиения, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, бессонница, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз). Как и в случае с другими ингаляционными симпатомиметиками, остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой вилантерола.
Умеклидиния бромид. Высокие дозы умеклидиния бромида могут привести к появлению антихолинергических признаков и симптомов.
Флутиказона фуроат. Из-за низкой системной биодоступности (15,2%) и отсутствия острых системных эффектов, связанных с его применением в клинических исследованиях, передозировка флутиказона фуроата вряд ли потребует какого-либо лечения, кроме наблюдения. При длительном применении в чрезмерных дозах могут возникнуть системные эффекты, такие как гиперкортицизм.
Лечение: прекращение приенения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, назначение соответствующей симптоматической и/или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть целесообразность применения кардиоселективного бета-адреноблокатора, принимая во внимание, что оно может вызвать бронхоспазм. В случаях передозировки рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности.
