Роль ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в управлении сахарным диабетом 2 типа | Демидова Т.Ю., Скуридина Д.В. | «РМЖ» №2 от 29.03.2021

Випидия таблетки п.п.о. 25мг 28 шт. купить, цена, инструкция по применению, доставка в аптеку или на дом

Возможные побочные эффекты ингибиторов дпп-4

Один из побочных эффектов, который был ассоциирован с иДПП-4, — развитие острого панкреатита. Однако причинно-следственная связь на сегодняшний день не установлена и нет достоверных данных, подтверждающих повышенный риск развития панкреатита при использовании препаратов инкретинового ряда [30–32]. Все же при подтверждении острого панкреатита терапия иДПП-4 должна быть отменена.

В ответ на предположения о возможном развитии острой почечной недостаточности и инфекций дыхательных путей J.M. Gamble et al. проанализировали Британскую базу данных клинических исследований в период с 2007 по 2022 г. и убедительно продемонстрировали, что начало приема иДПП-4 не было связано с повышенным риском указанных осложнений в сравнении с другими классами препаратов (ПСМ, метформином, тиазолидиндионами и инсулином) [33].

На сегодняшний день активно обсуждаются повышенные риски развития воспалительных заболеваний кишечника на фоне приема иДПП-4, но убедительных данных пока нет [34].

Дипептидилпептидаза 4 типа

ДПП-4 впервые была выделена в качестве гликопротеина мембраны Т-лимфоцитов CD-26, играющего роль связывающего белка или лиганда для молекул. На сегодняшний день известно, что ДПП-4 является интегральным белком, который не только способен экспрессироваться во всех клетках организма, но и циркулирует в кровотоке в свободной форме как фермент с каталитической активностью [5].

Помимо инкретиновых гормонов физиологическими субстратами для ДПП-4 являются различные цитокины, факторы роста и нейропептиды, которые обладают регуляторным влиянием на работу всех органов и систем организма, включая и нейроэндокринную систему. ДПП-4 в большом количестве представлена в клетках эндотелия сосудов, что делает доступными для нее все пептидные молекулы, циркулирующие через кишечник, печень, легкие и почки [3, 6].

Поэтому предполагают, что ДПП-4 может дополнительно влиять на метаболический контроль через свое протео­литическое действие на другие регуляторные пептиды и даже оказывать влияние на чувствительность к инсулину, потенциально опосредованную его неферментативными взаимодействиями с другими мембранными белками.

На сегодняшний день ДПП-4 рассматривается и как локальный медиатор воспаления и инсулинорезистентности в жировой и печеночной ткани, и как участник паракринной системы, включающей местную выработку ГПП-1 в островках поджелудочной железы. Было показано, что ожирение связано с повышенными уровнями растворимой ДПП-4, экспрессирующейся в избыточном количестве в гепатоцитах и адипоцитах.

Интерес к ферменту ДПП-4 еще больше усилился после открытия и утверждения высокоселективных иДПП-4 — агентов, которые избирательно инактивируют ДПП-4 и усиливают преимущественно инкретиновый эффект для лечения СД 2 типа [7].

Доверяем природе

Женщины перечитывают тонны литературы, стремясь найти те самые 5 дпо ощущения или 6 дпп ощущения, которые указывали бы на имплантацию и соответственно наступление беременности. Собственно, переживать, получилось или нет, будущие мамы начинают еще на 3 ДПО.

Вопрос этот одинаково волнует и девушек, прошедших процедуру ЭКО. Предполагаемую имплантацию эмбриона после ЭКО стараются уловить по минимальным изменениям в организме и самочувствии. Интернет пестрит запросами, вроде «5 дпп трехдневок», «4 дпп пятидневок», «7 дпп пятидневок», с помощью которых женщины ищут положительные истории.

Горьким разочарованием становится отсутствие даже намека на вторую полосу на 8 день или месячные после переноса эмбрионов. А ведь на самом деле, ответом на вопрос о том, почему не приживается эмбрион, может быть объективная ситуация естественного отбора. Нежизнеспособный плод был отторгнут, дав дорогу здоровому потомству.

Справедливости ради стоит отметить, что если такое отторжение повторяется постоянно, то это повод для проведения полного медицинского обследования. Причиной ненаступления долгожданной беременности может быть имужское бесплодие.

Имплантация — это критическая точка, ведь бластоцита воспринимается организмом женщины как чужеродный объект, из-за наличия в клетке генов мужчины. От того, как слаженно сработают механизмы защиты этой клетки, зависит скорейшее и успешное внедрение в эндометрий и наступление нормальной здоровой беременности.

Здравсити

Ингибиторы дпп-4

Ситаглиптин стал первым агентом, который был одобрен для лечения СД 2 типа еще в 2006 г. На сегодняшний день в клиническую практику вошли уже более 10 препаратов группы иДПП-4 по всему миру. В России до недавнего времени были зарегистрированы 6 лекарственных наименований: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, лина­глиптин, алоглиптин, гозоглиптин. В 2022 г. появился новый препарат — эвоглиптин.

По отечественным и зарубежным данным, иДПП-4 пока остаются препаратами резервного/второго выбора при выборе первоначальной монотерапии СД 2 типа [2, 8]. Чаще всего назначаются в сочетании с модификацией образа жизни и в комбинации с другими классами (метформином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидиндионами, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и/или базальным инсулином).

Гипогликемическая эффективность иДПП-4 выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5–1%, что уступает ПСМ, которые снижают HbA1c на 1–2%. Кроме того, иДПП-4 менее доступны по цене. И на первый взгляд может показаться, что ПСМ «мощнее» иДПП-4 и экономически выгоднее.

Действительно, во всех странах мира ПСМ занимают одну из лидирующих позиций по частоте назначения. Но оправдано ли это? Ведь 15-летний опыт использования препаратов из группы иДПП-4 подтверждает их эталонную безопасность и удовлетворительную сахароснижающую способность.

Имеются данные о выраженных различиях иДПП-4 по сравнению с ПСМ в отношении развития сердечно-сосудистых событий, микрососудистых осложнений и ожидаемого долгосрочного прогноза. По данным Шведского национального регистра, на фоне терапии иДПП-4 отмечается снижение частоты сердечно-сосудистых событий и тяжелых гипогликемий [9].

Согласно многочисленным исследованиям иДПП-4, в отличие от ПСМ, имеют нейтральное влияние на массу тела и риск гипогликемии (что объясняется глюкозозависимой стимуляцией секреции инсулина), за исключением случаев, когда есть сопутствующее лечение инсулином [10].

По данным метаанализа K. Chen et al. с включением результатов долгосрочных клинических испытаний установлено, что влияние иДПП-4 на уровни HbA1c у пациентов с СД 2 типа может ослабевать в течение 2-го года лечения. Однако прямое сравнение «гликемической долговечности» с ПСМ достоверно показало, что в период с 24-й по 104-ю неделю терапии на фоне иДПП-4 наблюдался менее выраженный рост уровня HbA1c — в среднем на 0,16% (p<0,001).

Одним из главных преимуществ иДПП-4 является возможность назначения даже пациентам с терминальной почечной недостаточностью, в т. ч. на диализе [2, 3]. Ключевое место иДПП-4 заняли в стратегии терапии СД 2 типа и у пожилых пациентов. Хорошая переносимость, сердечно-сосудистая безопасность, низкий риск гипогликемии (даже в сочетании с базальным инсулином) и возможность назначения при тяжелой почечной недостаточности сделали группу иДПП-4 более предпочтительной для пожилых людей, чем ПСМ [13–16].

Стоит отметить, что иДПП-4 входят в состав комбинированных препаратов, таких как глиптин метформин, глиптин пиоглитазон и глиптин ингибитор натрий глюкозного кoтранспортера 2 типа, что значимо повышает приверженность терапии, особенно пожилых пациентов в условиях полипрагмазии.

Европейские ученые отмечают, что в реальной клинической практике продолжает преобладать назначение комбинации инсулина и ПСМ пожилым пациентам, тогда как стратегической целью в лечении этой категории лиц является поддержание целевого уровня глюкозы крови с минимизацией риска гипогликемий и благодаря этому сохранение высокого качества жизни.

По их данным, выбор в пользу иДПП-4 за период наблюдения в течение 4 лет не только улучшил гликемический контроль у категории пожилых пациентов, но и позволил достичь данной цели безопасно и с повышением качества жизни (по оценке самих пациентов и их родственников) [17–19].

Таким образом, неоспоримы такие преимущества иДПП-4 перед ПСМ, как отсутствие набора веса, низкий риск гипогликемии, отсутствие необходимости в титровании дозы, допустимость приема пациентами с тяжелой почечной недостаточностью, более длительное сохранение гипогликемического эффекта и преимущественная безопасность при назначении пожилым пациентам.

Из препаратов инкретинового ряда иДПП-4 менее эффективны в снижении HbA1c и нормализации массы тела, чем агонисты рецепторов ГПП-1, но их неоспоримыми преимуществами даже перед агонистами ГПП-1 остаются пер­оральная форма приема и ценовая доступность.

Инкретиновый эффект

В основе инкретинового эффекта («incretin» — INtestinal seCRETion INsulin, «кишечноопосредованная» секреция инсулина) лежит более мощная стимуляция секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы с пищей по сравнению с парентеральным введением глюкозы в эквивалентной дозе, что возможно за счет выработки инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП) в эндокринных К- и L-клетках кишечника и их воздействия на β-клетки.

Известно, что за счет инкретинового эффекта у здоровых людей вырабатывается до 50–70% от суточной дозы инсулина. После приема пищи концентрация ГПП-1 в крови повышается в 2–3 раза [3]. Кроме глюкозозависимой секреции инсулина биологическими эффектами ГПП-1 являются также стимуляция биосинтеза инсулина, ингибирование секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка, наступление чувства насыщения [4].

Сравнение эффекта от инфузионного введения ГПП-1 и ГИП у людей с СД 2 типа продемонстрировало, что начальная ранняя фаза секреции инсулина восстанавливалась на фоне введения ГИП, а поздняя фаза секреции инсулина (с 20 по 120 мин) сохранялась в ответ на введение ГПП-1.

Таким образом, стратегия активации инкретинового ответа стала одной из самых актуальных в терапии СД 2 типа [3]. И один из путей такой активации — ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего до 50% ГПП-1 в первые 1–2 мин после поступления в кровоток.

Кардиоваскулярная безопасность ингибиторов дпп-4

Для каждого из представителей глиптинов были получены данные относительно сердечно-сосудистой безопасности: вилдаглиптин — в независимых метаанализах с учетом пациентов с застойной сердечной и умеренной/тяжелой почечной недостаточностью, саксаглиптин — в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SAVOR-TIMI среди пациентов с подтвержденными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска, алоглиптин — в исследовании EXAMINE среди пациентов с недавними инфарктом миокарда или госпитализацией по поводу нестабильной стенокардии, ситаглиптин — в исследовании TECOS, линаглиптин — в исследованиях среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском CARMELINA (плацебо-контролируемое)

и CAROLINA (в сравнении с глимепиридом) [20–26]. Только саксаглиптин и алоглиптин продемонстрировали небольшое повышение частоты госпитализации по поводу сердечно-сосудистой недостаточности, вследствие чего при наличии у пациента хронической сердечной недостаточности иДПП-4 должны назначаться с осторожностью.

Немного теории

Внедрение плодного яйца в матку называется имплантацией. Ворсинки эмбриона проникают в слизистую оболочку матки, что может быть причиной незначительного кровотечения.

Для того чтобы имплантация прошла успешно, нужно соблюдение сразу нескольких условий:

• пышный трехслойный эндометрий с большим содержанием веществ, питающих эмбрион;
• высокое количество прогестерона в организме (чтобы эмбрион мог развиваться и не начиналась менструация);
• нормальная микрофлора в организме.

Процесс оплодотворения и развития плодного яйца — не одномоментный. И каждый его этап имеет важное значение для наступления нормальной беременности и формирования здорового плода.

Новый ингибитордпп-4 эвоглиптин

В реальной клинической практике, в соответствии с данными Регистра СД, наиболее распространенной комбинацией остается терапия метформином и ПСМ. Широкое применение ПСМ объясняется их низкой ценовой категорией. Однако в настоящее время имеется препарат из группы иДПП-4 — эвоглиптин, имеющий оптимальную стоимость, что позволяет рассматривать его как альтернативу ПСМ.

Эвоглиптин — это новейший препарат класса глиптинов, обладающий всеми уникальными фармакокинетическими особенностями иДПП-4. Проведено международное рандомизированное двойное слепое исследование ЭВОКОМБИ, по результатам которого эвоглиптин показал безопасность и эффективность, сравнимые с таковыми ситаглиптина.

Данные получены на корейской и российской популяциях пациентов, не достигших целевого уровня гликемии на терапии только метформином в дозе 1000–2000 мг/сут [35]. В исследовании принял участие 281 человек, из которых 142 был назначен эвоглиптин в дозе 5 мг, 139 — ситаглиптин в дозе 100 мг. Через 24 нед. проанализировано абсолютное изменение уровня HbA1c по сравнению с исходными данными.

В группе эвоглиптина уровень HbA1c снизился на 0,58±0,70% (р<0,001), а в группе ситаглиптина — на 0,61±0,66% (p<0,001). Различие эффективности между группами — 0,03% (95% доверительный интервал — 0,14; 0,19%). Полученные данные показали не меньшую эффективность эвоглиптина, чем эффективность ситаглиптина.

Была сопоставима и частота нежелательных явлений между группами (p>0,05). Ни в одной из групп тяжелой гипогликемии не зарегистрировано. За весь период наблюдения развитие легкой гипогликемии встречалось даже чаще в группе ситаглиптина, чем в группе эвоглиптина, и составило 5,2% и 0,7% соответственно (р=0,365) (рис. 4).

Ретроспективное исследование базы данных клинического испытания ЭВОКОМБИ позволило выделить ряд возможных предикторов эффективности эвоглиптина: это высокий индекс НОМА-В (р=0,0042), низкий метаболический индекс — соотношение концентраций триглицеридов и липопротеидов высокой плотности (р=0,0057), низко-нормальная концентрация фосфора в плазме крови (р=0,014). Метаболический индекс при этом показал себя предиктором, специфическим для российской популяции [36].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании EVERGREEN сахароснижающий эффект (включая вариабельность гликемии) и переносимость эвоглиптина были сопоставимы с эффективностью и переносимостью линаглиптина [37].

В исследовании приняли участие 207 пациентов. Через 12 нед. лечения среднее изменение уровня HbA1c в группе эвоглиптина и в группе линаглиптина составило -0,85% и -0,75% соответственно. Изменение средней амплитуды колебаний гликемии составило -24,6 мг/дл в группе эвоглиптина и -16,7 мг/дл в группе линаглиптина.

Эти значения были существенно ниже, чем исходные показатели в обеих группах, тем не менее они не сильно различались между собой. В группе эвоглиптина на 24-й неделе уровень HbA1c снизился на -0,94%, достигнув значений <7,0% у 80,2% пациентов. Частота и типы нежелательных явлений были сопоставимы между двумя группами в течение 24 нед. Терапия эвоглиптином улучшила вариабельность гликемии, не вызывая серьезных побочных эффектов у пациентов с СД 2 типа.

Полученные данные демонстрируют, что на сегодняшний день имеется возможность использования препарата из группы иДПП-4, эффективность и безопасность которого не уступает таковым других представителей группы, а ценовая доступность сопоставима с доступностью ПСМ.

Развитие эмбриона по дням после эко

Если с естественным циклом все более или менее понятно, то вопрос, на какой день происходит имплантация эмбриона в удачном протоколе остается открытым. Предлагаем вашему вниманию табличку по дням:

0 ДПП — перенос (криоперенос)

1ДПП — бластоцита выходит из оболочки

2ДПП — прикрепление бластоциты к стенке матки

3ДПП — начинается имплантация

4ДПП — вживление морулы в матку продолжается

5ДПП — окончание имплантации

6ДПП — плацента начинает продуцировать ХГЧ

7ДПП — активный рост уровня ХГЧ

8ДПП — ХГЧ продолжает расти

9ДПП-10 ДПП — уровень ХГЧ достигает минимума тестов на беременность

Примерно на 11 день (11-12 ДПП) после переноса можно делать выводы о том, было ли удачное ЭКО.

Сроки имплантации

После овуляции и встречи яйцеклетки со сперматозоидом, оплодотворенная зигота начинает движение по маточным трубам. Ее задача — как можно быстрее попасть в матку, чтобы закрепиться в специально приготовленном для этого эндометрии. На пути следования зигота непрерывно делится, растет. В стадии бластоциты имплантация и происходит.

Условно можно выделить среднюю, позднюю и раннюю имплантации.

• Ранняя. Встречается довольно редко. Обычно ранней считают такую имплантацию, которая произошла на 6-7 день после овуляции (или 3 дпп — 4 дпп если речь идет об ЭКО)
• Средняя. Между оплодотворением и имплантацией проходит 7-10 дней (имплантация эмбриона после переноса наступает примерно на 4-5 день). Врачи говорят, что на внедрение моруле нужно около 40 часов, после которых организм начинает вырабатывать в кровь гормон ХГЧ, повышается базальная температура. Исходя из этого, определяется т.н. эмбриональный период развития, который продолжается примерно до 8 недели беременности.
• Поздняя. Наступает примерно на 10 день после оплодотворения. Это то, что всегда дает женщинам хоть слабенькую, но надежду на возможную беременность — даже когда уже практически не ждешь.

Если беременность не наступает длительное время, то нужно обследоваться для выявления причины бесплодия.

Субъективные и объективные признаки

И в естественном, и в искусственном цикле женщинам очень волнительно и хочется поскорее приоткрыть завесу тайны — есть ли беременность или нет? Они начинают коллекционировать симптомы и ощущения, пытаясь найти в своем самочувствии какую-то взаимосвязь с реальностью.

Субъективные:

• тянет живот;
• выделения;
• перемены в настроении, эмоциональная лабильность;
• покалывание в матке после овуляции;
• ощущение усталости и т.д.

Девушки даже могут отмечать, что после ЭКО болит живот как перед месячными. В данном случае, пока нет четкой уверенности, такие боли могут свидетельствовать как о наступлении беременности вследствие удачной имплантации, так и о приближении конца цикла — и начала нового.

Объективные:

• повышается базальная температура после переноса (после небольшого западения в естественном цикле);
• температура тела после переноса также может повыситься от 37 до 37,9 градусов;
• выявление гормона ХГЧ в моче и крови.

При этом следует различать уровни болей, обильность и насыщенность выделений, повышение температуры тела. Иногда то, что выдается за имплантацию плодного яйца признаки, является симптомами какого-то другого заболевания. Если вы сомневаетесь, являются ли ваши ощущения 5 дпо признаками имплантации плода или нет, лучше обратиться к врачу.

Заключение

Ингибиторы ДПП-4 являются пероральными противодиабетическими препаратами, которые подавляют фермент ДПП-4, экспрессирующийся на поверхности большинства типов клеток и дезактивирующий целый ряд биологически активных пептидов, включая инкретиновые гормоны ГПП-1 и ГИП.

Таким образом, иДПП-4 влияют на регуляцию гликемии путем активации работы инкретиновой системы. Сегодня продолжается активное изучение плейотропных эффектов иДПП-4 с точки зрения влияния на другие патогенетические механизмы развития СД 2 типа и сердечно-сосудистую систему, в частности на эндотелиальную дисфункцию.

Препараты хорошо переносятся, эффективно снижают уровень HbA1c при минимальном риске гипогликемии и без увеличения веса. Ингибиторы ДПП-4 не требуют титрации дозы, доступны в фиксированных комбинациях с противодиабетическими препаратами других классов, при надлежащей корректировке дозы могут быть назначены при хронической болезни почек.

Кроме того, накоплено достаточно данных о кардиоваскулярной безопасности препаратов, в частности при использовании у пожилых. Ингибиторы ДПП-4 имеют преимущество перед одним из самых назначаемых классов — ПСМ, значимо повышающими гипогликемические риски и способствующими набору массы, при отсутствии даже потенциального влияния на патогенетические механизмы развития СД 2 типа.

Единственное, чем иДПП-4 до недавнего времени уступали ПСМ, — ценовая доступность. Но на сегодняшний день появилась возможность использования препарата из группы иДПП-4 — эвоглиптина, стоимость которого сопоставима со стои­мостью ПСМ, а показатели эффективности и безопасности не уступают показателям других представителей этой группы.