Летной базе пао «туполев» — 70 лет
1 августа исполняется 70 лет со дня официального решения о создании в Жуковском летно-испытательной и доводочной базы ОКБ Туполева, которая, помимо того, что давала путевку в жизнь множеству самолетам, имела существенное влияние на развитие города. Хотя бы потому, что именно Андрей Туполев является отцом-основателем Жуковского, это он выбрал место для строительства ЦАГИ и города. Затем ЖЛИ и ДБ долгое время была одним из самых крупных предприятий города и давала работу большому числу жителей. В лучшие годы на базе работало 4500 человек.
История развития базы — это история подготовки нового самолета к первому полету и последующие испытания его, чтобы потом либо прекратить работу над ним, либо передать его на серийный завод. Об этом мы беседовали с Алексеем Амелюшкиным, инженером ПАО «Туполев», который проработал на базе 40 лет, и хорошо знает истории разработок ОКБ, в публикацию вошли наиболее значительные из них.
Создание ЖЛИ и ДБ
Начало создания службы летных испытаний ОКБ А.Н.Туполева можно отнести к 20–30 годам прошлого века — с момента организации Отдела экспериментально-летных испытаний и доводки (ОЭЛИД) ЦАГИ. В Отделе проходили испытания практически все туполевские самолеты довоенного периода. После ареста А.Н.Туполева и других ведущих специалистов ОКБ, испытания первых опытных самолетов Ту-2 («103» и «103У») проводились силами ГК НИИ ВВС. Во время Великой Отечественной войны, в 1941–1943 г.г., на эвакуированном в Омск заводе № 156 работала летно-экспериментальная станция (ЛЭС), занимавшаяся испытаниями и доводкой опытных и серийных самолетов Ту-2. А.Н.Туполев возложил руководство станцией на Е.К.Стомана. А в ноябре 1943 г., после возвращения туполевского коллектива в Москву, в Жуковском на основе ЛЭС и летно-испытательной станции завода № 156 была образована единая ЛЭС, начальником которой назначили Е.К.Стомана. До окончания войны на ЛЭС велись испытания и доводка серийного Ту-2 и созданных на его базе опытных летательных аппаратов различного назначения.
В 1947 году началось строительство и формирование ЖЛИ и ДБ как филиала ОКБ А.Н.Туполева. Первым начальником базы был назначен Е.А.Иванов (впоследствии Генеральный конструктор ОКБ П.О.Сухого). В послевоенный период в основном работали над самолетом Ту-4 и его модификациями. В 1951 г. было построено известное здание, ныне корпус № 3, а тогда в нем находились практически все структуры базы. Как говорят старожилы, проект этого во многом уникального здания с красивой лепниной внутри, был утвержден лично Андреем Николаевичем Туполевым. Не случайно в 2008 г., когда в ЛИИ приезжали Владимир Путин и Дмитрий Медведев, их помощники из всех зданий на аэродроме ЛИИ выбрали корпус № 3 ЖЛИ и ДБ. За неделю сделали в нем ремонт, и первые лица государства встречались с руководителями авиационных фирм в актовом зале корпуса №3.
Параллельно с этим корпусом был построен ангар № 1, а через год — ангар
№ 2, тем самым была создана материальная база для проведения испытаний и доводки новых самолетов ОКБ Туполева. Первым самолетом, получившим здесь путевку в небо, стал в 1951 г. опытный стратегический бомбардировщик Ту-85.
Сороковые и пятидесятые годы
В 1949 г. в СССР была создана атомная бомба и для нее были нужны средства доставки. Задачей ОКБ стало создание стратегического бомбардировщика, способного нести ядерное оружие весом до 30 т.
Самолет Ту-4, созданный на базе американского В-29, эту задачу решить не мог. Сжатые сроки разработки бомбардировщика диктовались международной обстановкой, руководство страны опасалось возможного нападения США на СССР. Задание на разработку стратегического бомбардировщика получили ОКБ Туполева и Мясищева, и Туполев на три месяца опередил Мясищева. 12 ноября 1952 г. стратегический бомбардировщик Ту-95, ведомый летчиком-испытателем Алексеем Перелетом, впервые взмыл в воздух. Через три года доработок и доводок в 1955 г. летчик-испытатель Михаил Нюхтиков поднял Ту-95 с двигателями НК-12, разработанными специально для него, и этот самолет был запущен в серию, поступил на вооружение, и после нескольких модернизаций уже в качестве ракетоносца служит до сих пор. В настоящее время на патрулирование в воздух поднимается Ту-95МС, способный нести стратегические крылатые ракеты Х-101 или Х102.
С 1953 по 1964 г. руководителем ЖЛИ и ДБ является М.Н.Корнеев. После его ухода на пенсию, начальником базы назначается бывший руководитель ГК НИИ ВВС А.С.Благовещенский. Новые самолеты создавались в кратчайшие сроки во многом благодаря тому, что Туполев создал хорошие творческие коллективы ОКБ и ЖЛИ и ДБ, где в доброжелательной обстановке сотрудники друг другу помогали и поддерживали. В 1952 г. кроме Ту-95 Туполев создал еще один самолет со славной историей — бомбардировщик Ту-16, впервые поднятый летчиком Николаем Рыбко. Самолет был выпущен в количестве 1500 экземпляров, был носителем атомного оружия, продавался в разные страны. 17 июня 1955 г. под управлением Юрия Алашеева в небо взлетел турбореактивный пассажирский самолет Ту-104, открывший эру советской реактивной пассажирской авиации.
15 ноября 1957 г. Алексей Якимов поднял в воздух Ту-114, самый большой в мире пассажирский самолет своего времени, который был способен долететь до Америки без посадки. Подобных машин в мире не было. А когда он впервые прилетел в Ле Бурже на авиасалон, то там не оказалось трапа такой высоты, чтобы пассажирам выйти из самолета.
21 июня 58 г. Юрий Алашеев впервые поднял в воздух дальний тяжелый сверхзвуковой бомбардировщик Ту-22,
который разрабатывался как замена
Ту-16.
Шестидесятые годы
В 1961 г. был построен ангар № 3, очень вместительный, в который помещалось несколько больших самолетов. В нем стали проводиться все основные доработки туполевских самолетов.
1960 г. впервые взлетел самолет Ту-124, в 1961 г. взлетает дальний тяжелый истребитель-перехватчик Ту-128, в 1963 г. — пассажирский Ту-134, оказавшийся очень удачным, ставший долгожителем и только недавно прекративший эксплуатацию. В первый полет его поднял Александр Калина.
1968 г. был уникальным по числу созданной новой техники. Впервые взлетает самолет Ту-142, глубокая модификация самолета Ту-95, который поднял Иван Ведерников. 3 октября 1968 взлетает пассажирский Ту-154, поднятый Юрием Суховым, первый вылет был в Самаре, потом в Жуковском прошли его испытания. Он стал самым массовым советским пассажирским самолетом. 31 декабря 1968 г. с территории ЖЛИ и ДБ взлетает первый в мире пассажирский сверхзвуковой самолет Ту-144, ведомый экипажем Эдуарда Еляна. Это было выдающееся событие, и вся страна радовалась достижению. В 1969 г. в Казани первый полет совершил Ту-22М, летчик-испытатель Василий Борисов, который перелетел в Жуковский, и все основные испытания потом проводились на ЖЛИ и ДБ.
Ко второй половине 1960-х годов ЖЛИ и ДБ стала во многом самостоятельным подразделением ОКБ А.Н. Туполева, имевшим в своем составе летно-испытательный, расчетно-экспериментальный и производственный комплексы, а также другие подразделения. В состав ЖЛИиДБ вошла служба испытательного полигона (СИП), которая занималась беспилотной техникой. В конце 1967 г. построен и поэтапно введен в строй моторно-испытательный комплекс (МИК) ЖЛИиДБ, созданный по указанию
А.Н. Туполева для решения вопросов, связанных с силовой установкой Ту-144 и других новых самолетов ОКБ.
Семидесятые и восьмидесятые годы
В 1973 г. А.С.Благовещенского на должности начальника ЖЛИиДБ сменил Д.А.Кожевников. В 1970-е гг. Летно-испытательная база использовалась для работ над сверхзвуковыми пассажирскими Ту-144 с двигателями НК-144А и РД36-51А, над серией семейства Ту-22М, модификациями пассажирских Ту-154 и Ту-134. Проводились испытания вариантов противолодочных самолетов семейства Ту-142. В конце 1970-х гг. начались испытания по программам ракетоносцев Ту-95К-22 и Ту-95МС — носителя крылатых ракет большой дальности.
В 1982 г. начальником ЖЛИ и ДБ становится В.Т. Климов. В 1980-е г.г. основной темой были испытания стратегического ракетоносца-бомбардировщика Ту-160. Одновременно шли работы по темам Ту-95МС, Ту-22М3 и его разведывательной модификации Ту-22МР. Постоянно велись работы по совершенствованию гражданской авиатехники, модификаций самолета Ту-134А — Ту-134Б, Ту-134УБЛ, Ту-134СХ. В достаточно короткие сроки были проведены испытания и доводки новой модификации Ту-154 — Ту-154М. 2 января 1989 г. Андрей Талалакин впервые поднял Ту-204.
Большим этапом работ на ЖЛИиДБ был первый полет и последующие испытания самолета Ту-160, который 18 ноября 1981 г. поднял экипаж летчика-испытателя Бориса Веремея со вторым пилотом Сергеем Агаповым. Это самый большой бомбардировщик в мире. Следующим новым самолетом был уникальный Ту-155, двигатель которого работал как на жидком водороде, так на сжиженном метане. 15 апреля 1988 г.
первый полет выполнил экипаж летчика-испытателя Владимира Севанькаева, и начало летных испытаний стало для ОКБ и всей отечественной авиапромышленности смелым прорывом в области криогенных авиационных технологий.
На тот период штатный летный состав включал 22 летчика-испытателя, 14 штурманов-испытателей и 12 операторов, и это потребовало специализации при испытании самолетов определенного типа. Образовались три летные службы, которыми руководили наиболее опытные летчики-испытатели. Первая специализировалась на Ту-160, Ту-144 и Ту-154 всех модификаций; вторая — на Ту-22М3, Ту-134 и их модификациях, третья —на семействе самолетов Ту-95/Ту-142. Действовала система выбора и назначения старшего летчика заказа (темы), который выполнял первый полет, оставался шеф-пилотом проекта в течение всего срока испытаний, а после сопровождал самолет в течение всего срока службы. При этом каждый летчик-испытатель был обязан освоить все типы опытных и серийных самолетов, находившихся на ЖЛИ и ДБ. С 1988 по 1990 г. ежегодный общий испытательный налет самолетов ЖЛИ и ДБ составлял около 3500 л.ч., при этом в год выполнялось не менее 1200 только испытательных полетов. Это обеспечивало нормальную загрузку коллектива и быстрый рост их летного мастерства.
Девяностые и «нулевые» годы
В 1991 г. начальником ЖЛИ и ДБ назначается М.В.Ульянов. В 90-е годы началось общее по авиационной отрасли сокращение заказов на новую авиатехнику, уменьшение финансирования работ, и свертывание объемов деятельности ЖЛИиДБ. Например, к середине 1990-х суммарный налет базы уменьшился до нескольких сот полетов в год. Несмотря на отсутствие финансирования, ЖЛИ и ДБ продолжала работать и испытывать новые самолеты. 2 января 1989 г. состоялся первый вылет самолета Ту-204, а 8 февраля 1999 г. управляемый Сергеем Борисовым взлетел последний из новых самолетов ОКБ — Ту-334, прекрасная машина, к сожалению не допущенная к эксплуатации. В конце 1990-х было создано ОАО «Туполев», в которое на правах филиала вошла ЖЛИ и ДБ. В 2001 г., с приходом к руководству предприятием И.С.Шевчука, начался нынешний этап развития ПАО «Туполев», характеризуемый расширением работ по новым самолетам. В 2004 г. начальником ЖЛИ и ДБ назначается В.Г.Коваленко, после него — В.А.Наумов, затем — А.Б.Косарев. Сегодня, встречая свое 70-летие, ЖЛИ и ДБ продолжает вносить большой вклад в испытания и доводочные работы самолетов стратегической и дальней авиации Ту-160, Ту-95МС и Ту-22М3 и самолетов специального назначения семейства
Ту-204/Ту-214.
Фото предоставлено пресс-службой
ПАО «Туполев»
Приложение в. информация для пациентов
Лейкоз, или лейкемия – заболевание костного мозга, в обиходе иногда называемое «раком крови». При лейкозе нарушено нормальное кроветворение: производится избыточное количество аномальных незрелых клеток крови – предшественников лейкоцитов.
Эти бластные клетки, размножаясь и накапливаясь в костном мозге, мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови, что и обусловливает основные симптомы заболевания. Кроме того, эти опухолевые клетки могут накапливаться в лимфоузлах, печени, селезенке, центральной нервной системе и других органах, также вызывая появление специфических симптомов.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самый распространенный вид лейкоза у детей и подростков, на его долю приходится 75-80% всех опухолевых заболеваний кроветворной системы у детей (3-4 случая на 100 тысяч детей в год). Чаще всего ОЛЛ возникает в возрасте до 14 лет; пик детской заболеваемости приходится на возраст 2-5 лет.
У мальчиков эта болезнь встречается чаще, чем у девочек. Термин «острый» означает быстрое развитие болезни, в противоположность хроническому лейкозу. Термин «лимфобластный» означает, что незрелые клетки, составляющие основу болезни, являются лимфобластами, то есть предшественниками лимфоцитов.
ОЛЛ характеризуется множеством различных признаков и у разных больных может проявляться по-разному. Большинство наблюдаемых симптомов, однако, обусловлено тяжелыми нарушениями кроветворения. Обычно наблюдаются слабость, бледность, снижение аппетита, потеря веса, учащенное сердцебиение (тахикардия) – проявления анемии и опухолевой интоксикации.
Недостаток тромбоцитов проявляется мелкими кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, кровотечениями из десен, носовыми и кишечными кровотечениями, кровоподтеками, синяками. Из-за накопления бластных клеток часто увеличиваются лимфоузлы – в частности, шейные, подмышечные, паховые.
Распространяясь по организму, лейкемические клетки приводят не только к изменениям в составе крови. Так как лейкозные клетки заполняют костные полости и костный мозг, то появляются боли в костях и суставах, иногда возникают патологические (то есть вызванные заболеванием) переломы костей.
Опухолевые клетки могут скапливаться в печени, селезенке и лимфатических узлах; могут наблюдаться боли в животе. В некоторых случаях ОЛЛ вызывает изменения и в других органах: глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек, причем у мальчиков поражение половых органов наблюдается чаще. Нередко возникает поражение центральной нервной системы – нейролейкемия.
Так как все наблюдаемые симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями и не специфичны для ОЛЛ, перед началом лечения необходима лабораторная диагностика, которая в срочном порядке производится в больничных условиях.
При ОЛЛ возникают изменения в обычном клиническом анализе крови: могут быть понижены уровни эритроцитов и тромбоцитов, появляются бластные клетки, может быть увеличено количество лейкоцитов. Но для окончательной диагностики необходимо получить клетки костного мозга, для этой цели необходима костномозговая пункция.
При морфологическом исследовании диагноз «острый лимфобластный лейкоз» ставится при обнаружении более 25% бластных клеток в костном мозге. Но обязательно производятся более тонкие исследования: цитохимическое (окрашивание клеток, позволяющее более точно установить их природу), цитогенетическое (изучение строения хромосом в лейкемических клетках), иммунофенотипирование (изучение белковых молекул на поверхности клеток).
Как только диагноз лейкоза поставлен, для планирования терапии необходимо выяснить, насколько в процесс вовлечены другие органы, кроме костного мозга. Более точную информацию дают такие методы диагностики как ультразвуковое и рентгеновское исследование, магнитно-резонансная и компьютерная томография и др.
В ходе диагностики ОЛЛ также необходимо исследовать состояние центральной нервной системы. Анализ спинномозговой жидкости (ликвора) позволяет определить, нет ли у больного поражения центральной нервной системы – нейролейкемии. Образец ликвора для анализа получают посредством пункции спинномозгового канала (люмбальная пункция).
Перед лечением (и в процессе) у ребенка проверяют, как работает сердце (ЭКГ и ЭхоКГ) и головной мозг (электроэнцефалограмма). Комплексные лабораторные исследования помогают объективно оценить состояние ребенка и обнаружить нарушения обмена веществ или функций каких-либо органов.
Центральное место в лечении ОЛЛ занимает химиотерапия. У некоторых пациентов дополнительно облучается центральная нервная система и/или проводится трансплантация стволовых клеток. Цель лечения – по возможности полностью уничтожить лейкемические клетки во всем организме.
Химиотерапия – это лечение медикаментами (цитостатики), которые блокируют деление клеток или убивают опухолевые клетки. Для наиболее эффективного лечения применяют различные комбинации препаратов.
Современное лечение ОЛЛ основано на разделении пациентов на группы риска, от которой зависят прогноз заболевания и планируемое лечение. Так, говорят о стандартном риске, высоком риске и т.д. Отнесение к той или иной группе зависит от многих факторов.
Соответственно, пациенты, относящиеся к группам более высокого риска (то есть те, у кого изначальный прогноз хуже), получают более интенсивную терапию, а в группах более низкого риска можно использовать менее интенсивную терапию и тем самым избегать излишней токсичности и тяжелых осложнений.
Терапия ОЛЛ, как правило, состоит из трех этапов:
- Индукция ремиссии – это начальный этап интенсивной химиотерапии, цель которого уничтожить за короткое время максимально возможное число лейкозных клеток и достичь ремиссии. Лечение длится приблизительно 6-7 недель. Под ремиссией подразумевается содержание менее 5% бластных клеток в костном мозге и отсутствие их в крови в сочетании с признаками восстановления нормального кроветворения. Индукция позволяет достигнуть ремиссии более чем у 95% детей.
- Консолидация (закрепление) ремиссии направлена на уничтожение остаточных аномальных бластных клеток во избежание рецидива заболевания. Общая продолжительность этого этапа составляет несколько месяцев и сильно зависит от конкретного протокола лечения.
Существует также понятие реиндукции: это периодически повторяемые уже после достижения ремиссии циклы, аналогичные используемым при индукции. Реиндукция позволяет дополнительно снизить число лейкемических клеток и тем самым повысить «надежность» ремиссии.
- Поддерживающая терапия проводится для поддержания ремиссии, то есть для дополнительного снижения риска рецидива после этапов индукции и консолидации. На этом этапе назначаются невысокие дозы химиопрепаратов. Особенность заключается в том, что терапия проводится длительное время и непрерывно – до достижения 2 лет от начала лечения.
На этапах индукции и консолидации введение химиотерапевтических препаратов производится в основном внутривенно и внутримышечно, в условиях больничного стационара или стационара одного дня. Поддерживающая терапия представляет собой этап наименее интенсивного лечения, пребывание в больнице при этом не требуется (за исключением периода реиндукций).
Для лечения и профилактики нейролейкемии на перечисленных этапах химиопрепараты должны вводиться интратекально, то есть в спинномозговой канал посредством люмбальных пункций. Иногда лекарства вводят в желудочки (особые полости) головного мозга через специальный резервуар Оммайя, который устанавливается под кожей головы. У некоторых пациентов используется и облучение головы – краниальное облучение.
В ходе лечения ОЛЛ может применяться трансплантация костного мозга от родственного или неродственного донора. Если по плану лечения предусмотрена трансплантация, то ее проводят после достижения ремиссии. Как правило, трансплантация показана только при высоком риске, поскольку вероятность хорошего ответа на стандартную терапию при ОЛЛ в среднем высока, особенно у детей.
К сожалению, несмотря на все перечисленные меры, иногда возникает рецидив ОЛЛ – костномозговой, экстрамедуллярный (то есть вне костного мозга – например, с поражением центральной нервной системы или яичек) или комбинированный. В этом случае проводится противорецидивная терапия.
Химиотерапия ОЛЛ высокоэффективна, но зачастую тяжело переносится и может быть связана с серьезными побочными эффектами. Так, в процессе лечения подавляется кроветворение и бывают необходимы переливания компонентов донорской крови – тромбоцитов во избежание кровотечений при очень низком уровне собственных тромбоцитов больного, эритроцитов для борьбы с анемией.
В числе побочных эффектов химиотерапии можно также назвать тошноту, рвоту, выпадение волос. У каждого из цитостатиков есть свои побочные эффекты. Чаще всего они возникают временно, но иногда сопровождают весь курс лечения.
Серьезная проблема связана с возможностью аллергических реакций на химиопрепараты, вплоть до анафилактического шока – жизнеугрожающего состояния, которое характеризуется отеком, затруднением дыхания, сильным зудом и т.д. Так, сравнительно часто встречается аллергия на аспарагиназу, и может быть необходимо использование аналогов этого препарата.
Поскольку и лейкоз сам по себе, и используемая при его лечении химиотерапия резко снижают сопротивляемость организма различным инфекциям, то больным во время лечения необходимы эффективные антибактериальные и противогрибковые лекарства для профилактики и терапии инфекционных осложнений.
Интенсивное лечение ОЛЛ накладывает серьезные ограничения на образ жизни больного. Необходимо соблюдать определенную диету и строгие гигиенические требования. Во избежание инфекций ограничиваются контакты с внешним миром. При очень низком уровне тромбоцитов нельзя не только допускать травмы, но даже, например, чистить зубы зубной щеткой — чтобы не спровоцировать кровотечение из десен.
Без лечения ОЛЛ приводит к гибели больного в течение нескольких месяцев или даже недель. Однако использование современных протоколов лечения дает при ОЛЛ очень хороший результат: можно вылечить около 80% больных детей (некоторые источники приводят и более высокие цифры — например, до 85%).
Хронический миелолейкоз > клинические рекомендации рф 2022-2020 (россия) > medelement
аллоТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
АЧН – абсолютное число нейтрофилов
БК – бластный криз
БМО – большой молекулярный ответ
ВГН – верхняя граница нормы
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ГлМО – глубокий молекулярный ответ
Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки
ДХА – дополнительные хромосомные аберрации
ИТК – ингибиторы тирозинкиназ
ИТК1 – ингибиторы тирозинкиназ первого поколения
ИТК2 – ингибиторы тирозинкиназ второго поколения
ИФ-α – интерферон-альфа
КСФ – колониестимулирующий фактор
КТ – компьютерная томография
ЛАГ – легочная артериальная гипертензия
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ЛВПН – липопротеины высокой плотности
МО – молекулярный ответ
МинЦО – минимальный цитогенетический ответ
мРНК – матричная РНК
МЦО – малый цитогенетический ответ
НГН – нижняя граница нормы
ОТ‑ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
ПГО – полный гематологический ответ
ПЦО – полный цитогенетический ответ
ПЦР – полимеразная цепная реакция
ПЦР-РВ – количественная ПЦР в реальном времени
РБЛ – ремиссия без лечения
СЦИ – стандартное цитогенетическое исследование
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ТКМ – трансплантация костного мозга
УЗИ – ультразвуковое исследование
УУР – уровень убедительности рекомендаций
УДД – уровень достоверности доказательств
ФА – фаза акселерации
ХГЧ – хорионический гонадотропин человека
ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз
ХФ – хроническая фаза
ЦО – цитогенетический ответ
ЧЦО – частичный цитогенетический ответ
ЭКГ – электрокардиография/электрокардиограмма
Ara-C – цитарабин
BCR-ABL – химерный ген, результат транслокации между 9 и 22 хромосомами
BCR-ABL – белок с повышенной тирозинкиназной активностью, продукт гена BCR-ABL
EBMT – Европейское общество по трансплантации костного мозга (European Group for Blood and Marrow Transplantation)
ELN – Европейская организация по лечению лейкозов (European Leukemia Net)
ESMO – Европейское общество медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology)
FISH – флуоресцентная гибридизация insitu (Fluorescence in situ hybridization)
HLA – главный комплекс антигенов гистосовместимости (Human Leukocyte Antigens)
IS – международная шкала количественной оценки уровня химерного транскрипта BCR‑ABL (International Scale)
NCCN – Национальная онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network)
NCI CTCAE – шкала токсичности Национального института рака США (Критерии общей терминологии нежелательных явлений) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Ph – филадельфийская хромосома
Ph – клетки, содержащие филадельфийскую хромосому
Phотр, Ph– – клетки, не содержащие филадельфийскую хромосому
RUSSCO – Российское общество клинической онкологии (Russian society of clinical oncology)
SCORE – шкала оценки риска фатального сердечно-сосудистого заболевания (Systematic COronary Risk Evaluation)
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
Термины и определения
Анализ мутаций гена BCR‑ABL – определение точечных мутаций гена BCR‑ABL методом секвенирования.
Выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП) – интервал времени от начала лечения (или даты рандомизации в клинических исследованиях) до даты прогрессирования болезни или смерти больного от любой причины.
Гематологическая резистентность – отсутствие или потеря гематологического ответа.
Гематологическая токсичность – снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.
Гематологический ответ, цитогенетический ответ, молекулярный ответ – виды ответов на терапию, характеризующие объем опухолевого клона и определяемые соответственно на основании результатов клинического анализа крови, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований.
Группа риска – характеристика, оцениваемая только на момент диагностики заболевания, до начала терапии на основании прогностически значимых характеристик у пациентов с хронической фазой (ХФ) ХМЛ.
Дополнительные хромосомные аберрации – дополнительные аномалии кариотипа, выявляемые при стандартном цитогенетическом исследовании.
Ингибитор тирозинкиназ – препарат, обладающий ингибирующей активностью в отношении BCR‑ABL (тирозинкиназы), применяемый при терапии ХМЛ.
Ингибитор тирозинкиназ первого поколения – препарат иматиниб (иматиниба мезилат), впервые разработанный для целенаправленной терапии ХМЛ.
Ингибиторы тирозинкиназ второго и третьего поколений – препараты с более активным по сравнению с иматинибом воздействием на опухолевый клон, разработанные для целенаправленной терапии ХМЛ.
Исследование методом FISH – исследование костного мозга или клеток крови методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с обработкой направленными молекулярно-генетическими зондами.
Международная шкала (International Scale, IS) – шкала стандартизации определения количественного уровня экспрессии BCR‑ABL, которая используется для представления результатов молекулярно-генетического исследования с учетом фактора конверсии.
Молекулярная резистентность – отсутствие или потеря молекулярного ответа.
Молекулярно-генетическое исследование уровня BCR‑ABL – измерение экспрессии гена BCR‑ABL методом количественной ПЦР в реальном времени.
Непереносимость терапии – наличие нежелательных явлений терапии, которые делают невозможным ее проведение в рекомендованном режиме.
Неудача терапии – совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитогенетического, молекулярно-генетического), предполагающая, что дальнейшее продолжение лечения иматинибом несет больший риск прогрессирования заболевания и смерти пациента, нежели переход на ИТК второго поколения.
Общая выживаемость (ОВ) – интервал времени от начала лечения до смерти больного от любой причины (или окончания клинического исследования).
Оптимальный ответ – совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитогенетического, молекулярно-генетического), при котором продолжение терапии иматинибом не увеличивает риск прогрессирования болезни и смерти пациента.
Первая, вторая, следующая линия терапии – очередность применения терапевтических подходов в процессе лечения.
Предупреждение – совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитогенетического, молекулярно-генетического), указывающая на необходимость тщательного мониторинга и готовность к смене лечения с учетом биологических признаков более агрессивного течения заболевания.
Приверженность терапии – соблюдение пациентом рекомендаций специалиста.
Селективность действия ИТК – направленность по отношению к опухолевому клону, относительно небольшое число побочных мишеней нецелевого воздействия.
Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) – цитогенетическое исследование костного мозга с дифференциальной окраской и оценкой методом G‑banding.
Фаза хронического миелолейкоза – характеристика, определяющая стадию ХМЛ и прогноз; оценивается в дебюте заболевания, при его прогрессировании или изменении лечения.
Филадельфийская хромосома (Ph‑хромосома) – аномальная хромосома, встречающаяся у больных с ХМЛ и образующаяся вследствие переноса части 9 хромосомы на 22 хромосому.
Цитогенетическая резистентность – отсутствие или потеря цитогенетического ответа.
Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2022 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2022) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:
- в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
- в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
- на основе настоящих клинических рекомендаций;
- с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
При выявлении у больного ХМЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.
Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.
В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.
При выявлении ХМЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.
Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным ХМЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.
В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь больным ХМЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного.
Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология» определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.
Показания для плановой госпитализации:
1) проведение плановых трансфузий компонентов крови при анемии, тромбоцитопении 3 степени;
2) коррекция побочных эффектов терапии ХМЛ, включая терапию ингибиторами тирозинкиназ, цитостатическими препаратами;
3) необходимость проведения обследования в условиях стационара с целью выбора оптимальной тактики ведения пациента;
4) проведение плановой терапии ингибиторами тирозинкиназ, цито-статической терапии у пациентов с комплексной сопутствующей патологией, требующей наблюдения в условиях стационара.
Показания для экстренной госпитализации:
1) проведение срочных трансфузий компонентов крови при тромбоцитопении, сопровождающейся геморрагическим синдромом, анемии 4 степени;
2) остро возникшие состояния, включая инфекционные осложнения и токсичность терапии 3–4 степени после проведенных курсов терапии цитостатическими препаратами или ингибиторами тирозинкиназ;
3) коррекция жизнеугрожающих состояний.
Показания к выписке пациента из стационара:
1) купирование острых, жизнеугрожающих и иных состояний, приведших к госпитализации;
2) возможность продолжения лечения в амбулаторных условиях;
3) отказ больного или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь по профилю «гематология» при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
4) в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;
5) необходимость перевода больного в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.
Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.
Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
Тактика ведения пациента при развитии нежелательных явлений терапии ИТК
Антилейкемический эффект является безусловным приоритетом терапии ХМЛ. Однако для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму нежелательные эффекты терапии, учитывая необходимость длительного приема препаратов [10,11].
Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК являются хорошо контролируемыми, низкой степени токсичности. Отдаленные результаты применения иматиниба** в течение более 15 лет не выявили дополнительных или жизнеугрожающих явлений токсичности. Применение ИТК2 имеет меньший срок наблюдения, данные о новых нежелательных явлениях продолжают накапливаться ив настоящее время.
Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и не гематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности CTCAE ver 5.0 [79]. Некоторые виды токсичности ИТК представлены в приложении Г1.
Гематологическая токсичность
К гематологической токсичности относится снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.
Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитарной массы (взвеси). Целесообразность назначения препаратов эритропоэтина является спорной. При нейтропении и тромбоцитопении 1–2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется. В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [10,11].
После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0 х 109/л, тромбоцитов более 50 х 109/л возобновить терапию ИТК) [10,11].
- если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель – в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 4 и табл. 5 – дозы ИТК);
- если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;
- при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК, принимая во внимание результаты оценки лейкозного клона – уровень BCR-ABL;
- при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.
В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3–4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитарного концентрата. Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [10,11].
При числе бластных клеток менее 5 % и снижении клеточности костного мозга следует продолжить перерыв в терапии. Контроль клинического анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления АЧН до уровня более 0,5 х 109/л и тромбоцитов более 50 х 109/л. При повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г‑КСФ [80];
При наличии более 5 % бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии. При переключении с одного ИТК на другой существует вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у пациентов ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано не столько с особенностями действия конкретного ИТК, сколько со снижением резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у пациентов с резистентностью к 1–2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3–4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении аллоТГСК.
Негематологическая токсичность
Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) – пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии. Профили негематологической токсичности иматиниба**, нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба отличаются.
При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.
Общая тактика ведения пациентов при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл. 10. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2–3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 степени при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3–4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная [10,11].
Таблица 10. Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК
| Степень токсичности | Тактика терапии |
| Степень 1 | Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется |
| Степень 2: – длительность <7дней – длительность >7 дней или при повторных возникновениях токсичности | Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется Предпочтительно отменить лечение; после разрешения токсичности менее 2 степени возобновить лечение При перерыве менее 28 дней возобновить лечение в прежней дозе, более 28 дней – снижение дозы на один уровень Если нет нарастания токсичности на фоне сниженной дозы в течение 1 месяца, целесообразен возврат к стандартной дозе |
| Степень 3 или 4 | Отменить лечение; после уменьшения токсичности <2 степени возобновить лечение в сниженной на один уровень дозе При длительности токсичности более 28 дней, повторных эпизодах того же вида токсичности показан перевод на другую терапию |
Следует отметить, что превышение некоторых параметров (таких как уровень холестерина) формально определяемых в пределах I–II степени по критериям CTCAE, при терапии нилотинибом** требует особого внимания и коррекции, с учетом повышенной вероятности развития ишемических сосудистых событий при применении этого препарата [31,39]. Плевральные выпоты при терапии дазатинибом**, несмотря на определяемую по CTCAE низкую степень токсичности, не всегда позволяют продолжить терапию в постоянном режиме из-за рецидивирующего характера [26,29]. Диарея 1–2 степени по CTCAE при терапии бозутинибом может значительно ухудшать качество жизни пациентов, однако хорошо поддается коррекции со снижением степени выраженности и частоты развития в ходе лечения [33].
Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности требует отдельного рассмотрения.
Наиболее частые явления негематологической токсичности
Гиперхолестеринемия и риск ишемических сосудистых событий
Нарушение метаболизма липидов и гиперхолестеринемия отмечены у 22 % пациентов при применении нилотиниба**, тогда как при применении иматиниба** только у 3 %; это нежелательное явление может быть зарегистрировано уже через 3 месяца приема нилотиниба** и было ассоциировано с возникновением ишемических сосудистых событий, в частности окклюзией периферических артерий [31,39]. Уровень холестерина более 240 мг/дл (6,2 ммоль/л) признан показателем высокого риска. В соответствии с руководством Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) гиперхолестеринемия также является одним из факторов, включенных в шкалу риска смерти от сосудистых событий SCORE [81].
Гиперхолестеринемия может быть снижена при комплексном применении немедикаментозных методов: диета, физическая нагрузка, а также успешно поддается медикаментозной коррекции при применении различных гиполипидемических препаратов, к примеру, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов). Следовательно, действия, направленные на снижение уровня холестерина, являются целесообразными для снижения риска сосудистых ишемических событий у пациентов с ХМЛ. Целевые уровни холестерина и его атерогенных фракций (ЛПНП) подробно освещены в Российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [82]. Решение о проведении гиполипидемической терапии должно проводиться после консультации кардиолога.
Оценка риска ишемических сосудистых событий
Сбор анамнеза и физикальный оценка помогают выявить модифицируемые (поддающиеся коррекции) и немодифицируемые (постоянные) факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений у каждого конкретного пациента. Важно собрать информацию по следующим параметрам: возраст, рост, вес, курение, индекс массы тела, уровень систолического артериального давления, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, наличие сахарного диабета с поражением органов-мишеней, присутствие в семейном анамнезе случаев семейной дислипидемии.
Объектом особого внимания являются пациенты с уже состоявшимися сосудистыми событиями: ишемической болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом мозговых, периферических артерий и аорты, а также пациенты с сахарным диабетом и поражением органов-мишеней. Все они относятся к категории очень высокого риска смерти от сердечно-сосудистых событий, и именно у этой категории пациентов необходимо достичь целевых уровней холестерина, а также максимально воздействовать на модифицируемые факторы риска сердечно–сосудистых событий, которыми являются: артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, низкая физическая активность, ожирение. Немодифицируемыми факторами развития ишемических событий являются мужской пол, возраст, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ).
У пациентов, не имеющих клинических проявлений ИБС, показана оценка риска развития ССЗ и атеросклероза с целью профилактики их развития. Первым этапом является оценка 10‑летнего риска смерти от ССЗ по шкале SCORE у пациентов старше 40 лет, в соответствии с утвержденными рекомендациями [81,82]. В шкалу включены следующие показатели: возраст, пол, курение, систолическое артериальное давление, уровень холестерина. В зависимости от полученного результата пациента относят к категории соответствующего риска: низкий, умеренный, высокий, очень высокий.
Для расчета риска развития ССЗ полученный при оценке SCORE параметр (вероятность развития в %) умножают на соответствующий коэффициент (х 4 для женщин, х 3 для мужчин); а при наличии сахарного диабета применяют коэффициент х 5 у женщин, х 3 у мужчин.
Для расчета относительного риска развития ССЗ у молодых пациентов в возрасте менее 40 лет предусмотрена отдельная шкала SCORE, в которой учитывается систолическое давление, курение, уровень холестерина.
Дополнительно в настоящее время рекомендовано учитывать уровень ЛПВП, являющийся благоприятным фактором, защищающим от развития атеросклероза.
В зависимости от установленной категории риска SCORE определяется индивидуальная терапевтическая тактика, включающая комплекс мер, воздействующих модифицируемые факторы риска, в том числе с помощью гиполипидемических препаратов. Для пациентов, относящихся каждой категории риска установлен свой целевой уровень холестерина, в соответствии с рекомендациями [81,82].
При проведении терапии нилотинибом** по жизненным показаниям должна быть обеспечена соответствующая коррекция неблагоприятных факторов риска. При необходимости показано постоянное наблюдение врачей-специалистов (кардиолог, эндокринолог), которые устанавливают окончательный объем обследования и дополнительные методы оценки в каждом конкретном случае: определение лодыжечно-плечевого индекса, выявление атеросклеротических бляшек при дуплексном ангиосканировании, выполнение КТ и пр.
В случае высокого риска развития ССЗ предпочтительней терапия иматинибом**, дазатинибом**, бозутинибом [39].
Плевральный выпот и накопление жидкости в серозных полостях (наиболее часто – плевральная полость, реже – перикардиальная, брюшная)
Данное нежелательное явление специфично для терапии дазатинибом**, чаще встречается при применении дозы 140 мг в сутки по сравнению с более низкими дозировками. Вероятность развития составляет от 14 % до 25 % по данным различных исследований [29]. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей с целью оценки объема плеврального выпота. Данное нежелательное явление может развиться в различные отдаленные сроки терапии (через 2,5–5,5 лет лечения), в том числе у пациентов с ранее хорошей переносимостью дазатиниба** [29]. Объем выпота может быть оценен по рентгенологическим критериям и по данным ультразвуковой диагностики в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл. 11).
Таблица 11. Классификация степеней плеврального выпота
| Степень | Клинические симптомы и применяемая терапия | Объем жидкости в плевральной полости |
| 0 | Отсутствует | – |
| 1 | Асимптоматический и не требующий лечения | <10% объема плевральной полости |
| 2 | Клинически выраженный, требующий применения мочегонных средств или не более двух плевральных пункций | 11-25% объема плевральной полости |
| 3 | Клинически выраженный, требующий ингаляции кислорода, более двух плевральных пункций и/или установления плеврального дренажа, плевродеза | 26-50% объема плевральной полости |
| 4 | Угрожающий жизни, сопровождающийся нарушением гемодинамики или требующий искусственной вентиляции легких | 51-75% объема плевральной полости |
Наличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать. Для определения лечебной тактики большее значение имеет наличие клинических симптомов и степень выраженности дыхательной недостаточности.
Тактика терапии плеврального выпота, вызванного применением дазатиниба**, следующая:
- перерыв в терапии, в дальнейшем возможно возобновление приема препарата в сниженной дозе;
- назначение диуретиков (фуросемид** 10–20 мг/сут, торасемид 5–10 мг/сут) с контролем уровня электролитов крови и/или короткого курса глюкокортикостероидов (#преднизолон** по 0,5–1,0 мг/кг в течение 5–7 сут);
- при необходимости – ингаляции кислорода;
- при тяжелых формах плеврального выпота (3–4 степени, наблюдающиеся у 4% пациентов) с дыхательной недостаточностью II–III степеней – торакоцентез с эвакуацией жидкости.
Проведение плевральной пункции показано при угрожающих жизни состояниях (смещение средостения, выраженная одышка в покое) или с диагностической целью, когда причина плеврального выпота неясна.
Сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. При оптимальном ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на лечение недостаточный, показан перевод пациента на альтернативный ИТК. Учитывая, что плевральный выпот нередко носит рецидивирующий характер, в таких случаях целесообразен перевод на другой ИТК.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)
Крайне редкое (0,45 % случаев), но при этом тяжелое осложнение, которое встречается при применении дазатиниба**. На момент установления этого диагноза у большинства пациентов отмечались значительные нарушения гемодинамики, а также сердечная недостаточность, требовавшая наблюдения в отделении интенсивной терапии. Медиана срока развития ЛАГ составляет 34 мес. (8–48 мес.) терапии дазатинибом** [30,40]. Может выявляться как у пациентов с плевральным выпотом (68 % случаев), так и без него. Одышка и обмороки являются ведущими в клинической картине, также могут присутствовать слабость, утомляемость, боли в области сердца, не купирующиеся приемом органических нитратов. На ЭКГ могут выявляться признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца Диагностические методы для подтверждения ЛАГ: трансторакальная эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца.
Установлено, что данное явление может быть обратимо при отмене дазатиниба**. При развитии ЛАГ показано прекращение терапии дазатинибом** и назначение других ИТК.
Пневмонит
Является крайне редким осложнением, требующим дифференциального диагноза. В большинстве случаев описан при применении иматиниба**, а также чаще встречается в странах Азии; может быть обратимым или необратимым [82–84].
При применении дазатиниба** во 2 линии в дозе 70 мг 2 раза в день у 17 % пациентов описаны изменения легочной паренхимы, по типу «матового стекла» либо утолщение септальных перегородок. Целесообразен перевод на другие ИТК.
Тошнота
Развитие тошноты наиболее характерно при применении иматиниба** или бозутиниба. Нилотиниб** и дазатиниб** вызывают тошноту редко. При тошноте следует исключить прием иматиниба** натощак, рекомендовать принимать препарат с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба** должен быть не позднее чем за 2 часа до сна, особенно у пациентов с эзофагитом в анамнезе. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥2 степени, целесообразно назначение антиэметических препаратов: метоклопрамид**, ондансетрон**, другие. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT. Антациды снижают эффективность ИТК.
Задержка жидкости с развитием отеков
Следует ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.
Мышечные спазмы
Симптом, характерный для лечения иматинибом**. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор). При выраженных проявлениях токсичности (3–4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3–5 дней), который часто уменьшает клинические проявления, временное снижение дозы препарата на 1 уровень.
Боли в костях и суставах
Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1–2 месяца терапии. Кратковременный (на 3–5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов могут купировать эти явления.
Кожные высыпания
Обычно купируются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК и назначать системные кортикостероиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день. У пациентов с большим количеством базофилов (>30 %) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.
Умеренные кожные высыпания при терапии нилотинибом** – частое нежелательное явление, которое не сопровождается зудом, дискомфортом и редко требует коррекции дозы препарата.
Кровотечения и кровоизлияния
Наиболее часто наблюдаются кровотечения – из желудочно-кишечного тракта (у 4 % пациентов), реже – кровоизлияния в головной мозг (тяжелые – менее чем у 1 % пациентов). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом**. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь тромбоконцентрата.
При терапии иматинибом** в 11 % случаев могут отмечаться кровоизлияния в склеру, как правило, проходящие после короткого перерыва в лечении или снижения доз.
Диарея
Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических противодиарейных препаратов (кишечные абсорбенты, лоперамид**). При терапии бозутинибом эффективно купируется применением лоперамида**.
Гепатотоксичность
Повышение уровня «печеночных» трансаминаз может наступить в различные сроки лечения ИТК. В некоторых случаях описано тяжелое повреждение печени при применении иматиниба** и парацетамола**, а также при вирусном гепатите В. Поэтому показано исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (адеметионин**, урсодезоксихолевая кислоты**) внутрь, в тяжелых случаях – внутривенно в сочетании с мероприятиями дезинтоксикации. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК, с учетом отсутствия перекрестной гепатотоксичности.
Увеличение массы тела
Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев – улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать ограничение употребления соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.
Удлинение интервала QTcF
Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс) существует риск развития жизнеугрожающей аритмии – тахикардии по типу «пируэт». При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF (QT, корригированный по методу Фредерика (Frederic)). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко – менее чем у 1 % пациентов. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл. 12.
Таблица 12. Тактика ведения пациентов при удлинении интервала QTcF на фоне терапии ИТК
| Удлинение QTcF | Тактика терапии |
| >480 мс | – временно прекратить прием ИТК – определить содержание K и Mg в сыворотке крови. При дефиците восполнить их уровень до нормы. – проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препараты и исключить средства, удлиняющие интервал QT – если интервал QTcF остается >480 мс, повторять ЭКГ по клиническим показаниям, как минимум 1 раз в сутки, пока QTcF не будет <480 мс – терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, и QTcF в течение 2 недель возвратился до значения <450 мс и находится в пределах 20 мс от значения на исходном уровне – если при повторном определении значение QTcF выходит за пределы 20 мс от значения на исходном уровне или оказывается между 450 и ≤480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень – при возобновлении лечения ИТК в той же или уменьшенной дозе после временного прекращения лечения по причине увеличения QTcF до >480 мс, необходимо провести ЭКГ на 2-й, 3-й и на 8-й день после возобновления лечения – в случае повторного увеличения QTcF до >480 мс прекратить прием препарата, требуется смена терапии |
Гипербилирубинемия
Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом** (69 % – любой степени, 7 % – 3–4 степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с полиморфизмом промоторной области гена UGT1A1 (фенотипы (ТА)7/(ТА)7; (ТА)7/(ТА)6 и др.)), характерным для доброкачественных гипербилирубинемий (Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не повышена, а степень билирубинемии составляет 1–2, лечение нилотинибом** следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства исследователей, даже токсичность 3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной гипербилирубинемии целесообразно назначение препаратов для лечения заболеваний желчного пузыря.
Бессимптомное повышении амилазы и/или липазы
Могут часто наблюдаться при лечении нилотинибом**. Явления панкреатита (абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались менее чем у 1 % пациентов во II фазе клинических исследований. При 1–2 степени выраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3–4 степени токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы; при выявлении признаков панкреатита – его лечение. При нормальной КТ‑картине после уменьшения симптомов до ≤1 степени следует возобновить лечение нилотинибом** в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении амилазы и липазы до 3-4 степени лечение нилотинибом** может быть отменено или продолжено по решению врача.
Гипергликемия
Также встречается только при лечении нилотинибом**. При любой степени данного побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его выявлении (гипогликемическая диета). При отсутствии нормализации уровня глюкозы на фоне диеты показана консультация эндокринолога для исключения сахарного диабета.
Гипофосфатемия
Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендованы диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (витамины, пищевые добавки).
Гипокальциемия
Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), уменьшение потребления углеводов. При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.
Гипомагниемия, гипокалиемия
Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците этих электролитов, требуется коррекция в виде назначения комбинированных препаратов калия и магния (калия аспарагинат магния аспарагинат**) внутрь; при изолированной гипомагниемии – препараты магния – магния внутрь.
Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК
Метаболизм всех ИТК осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени — другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 [43].
Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. В случае, если пациент с ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.
При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме крови, что уменьшает эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450 могут приводить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.
При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с целью исключения возможных межлекарственных взаимодействий при приеме лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно определение концентрации ИТК в плазме (сыворотке) крови.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данного фермента, поэтому пациентов следует предупредить о необходимости избегать его употребления.
Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT. Краткий перечень препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT, представлен в приложении Г1.
Беременность при хроническом миелолейкозе
С пациентами детородного возраста рекомендовано обсудить вопросы планирования семьи при подробной беседе.
Отцовство при ХМЛ
Зарегистрированные к применению при ХМЛ препараты ИТК не имеют генотоксического действия. В некоторых случаях описаны изменения спермограммы при терапии иматинибом**, однако снижения фертильности не отмечено. Увеличения числа врожденных аномалий у детей партнерш, получавших терапию ИТК, не отмечено [85,86].
Прерывание приема ИТК у мужчин с ХМЛ для зачатия не требуется. В случае если беременность не наступает, показано дообследование с целью поиска известных факторов, приводящих к бесплодию.
Беременность у женщин с ХМЛ
По результатам доклинических исследований, у всех ИТК, кроме нилотиниба**, отмечена возможность развития врожденных аномалий плода. Наибольший риск применения ИТК наблюдается в I триместре в период основного органогенеза (6–12 неделя беременности), для дазатиниба** риск существует на любом сроке беременности [86,87]. При этом в инструкциях по применению всех ИТК имеются противопоказания для приема во время беременности. С другой стороны, отмена ИТК на период беременности может привести к увеличению объема опухолевого клона и развитию рецидива ХМЛ.
Планирование беременности
Планирование беременности и отмена ИТК наиболее безопасны при сохранении глубокого МО (МО4,5) в течение 2 лет. Учитывая, что беременность может не наступить сразу, отмена ИТК для зачатия является предметом дискуссии. В 50–70 % случаев беременность диагностируется на фоне терапии ИТК [88], при отмене ИТК сразу после подтверждения беременности отмечается ее нормальное течение и рождение здоровых детей. В связи с этим допустимо зачатие на фоне терапии ИТК с немедленной отменой ИТК сразу после подтверждения беременности на ранних сроках (ХГЧ, УЗ-исследование).
Вплоть до 15 недели беременности (до установления гемато-плацентарного барьера), рекомендовано наблюдение без терапии ИТК. В связи с доказанным ограниченным проникновением ИТК #иматиниба** и #нилотиниба**, возможно рассматривать их применение во II-III триместре беременности при наличии показаний в том же режиме, что и у небеременных пациенток [88,89]. Дазатиниб** и любые другие ИТК противопоказаны на любом сроке беременности.
Альтернативной терапией во время беременности может быть применение #ИФ-α** в дозе 3–6 МЕ ежедневно [90]. Данный подход наиболее эффективен при небольшой опухолевой массе. С циторедуктивной целью при уровне лейкоцитов более 100 тыс. возможно применение лейкафереза (симптоматический эффект).
Ведение беременности при отсутствии стабильного глубокого МО
Глубокий МО сроком менее 2 лет и БМО могут быть приемлемыми клиническими ситуациями для наблюдения без терапии либо применения интерферона альфа. При отсутствии БМО перерывы в терапии ИТК является прогностически неблагоприятным для последующего ответа на терапию. При потере МО2 и росте уровня BCR‑ABL >1 % во время беременности целесообразно рассмотреть применение #иматиниба** или #нилотиниба** после 15 недель беременности в том же режиме, что и у небеременных пациенток [88,89].
ХМЛ, выявленный впервые во время беременности
При диагностировании ХМЛ в I триместре беременности необходимо обсудить с пациенткой прерывание или сохранение беременности с учетом ее индивидуальных особенностей (возраст, социальные особенности, сопутствующие состояния) и фазы заболевания. При ХФ ХМЛ возможно сохранение беременности. При ФА и БК ХМЛ показано прерывание. На ранних сроках беременности возможно наблюдение без терапии или терапия #ИФ-α** в дозе 3–6 МЕ ежедневно [90], после 15 недели беременности рекомендовано начать терапию #иматинибом** в том же режиме, что и у небеременных пациенток [88,89]. При выявлении ХМЛ во II–III триместре беременности рекомендовано сохранение беременности и проведение терапии #иматинибом** в том же режиме, что и у небеременных пациенток. При выявлении ХМЛ в III триместре, относительно небольшом лейкоцитозе и ожидаемому сроку родов в течение 1–2 месяцев, возможно отложить начало терапии до родов. При тромбоцитозе возможно назначение антиагрегантов.
Роды и кормление
Сроки и способ родоразрешения выбирают с учетом акушерских показаний. Если достаточный контроль клинических проявлений ХМЛ сохраняется, показаний к проведению родоразрешения раньше срока нет. При прогрессировании ХМЛ следует решить вопрос о досрочном родоразрешении. Возобновление терапии ИТК после родов при отсутствии или потере БМО рекомендуется безотлагательно.
ИТК проникают в грудное молоко. Установлено, что дозы ИТК иматиниба и нилотиниба**, которые может получить ребенок при грудном кормлении, значительно ниже терапевтических [91], однако эффекты воздействия даже малых доз ИТК на детей первого года жизни неизвестны. При необходимости проведения терапии сразу после родов рекомендовано подавлять лактацию.
Если к моменту родов сохраняется глубокий МО, возможно продление перерыва в терапии и грудное вскармливание при молекулярном мониторинге 1 раз в 4–6 недель и готовности пациентки завершить кормление при возобновлении терапии ИТК.
Возможность отмены терапии ИТК у пациентов с глубоким молекулярным ответом
Исследования относительно возможности сохранения молекулярной ремиссии после отмены терапии ИТК показывают, что около 40–60 % больных ХМЛ, с достигнутым стабильным глубоким МО, могут безопасно прекратить терапию ИТК без возникновения рецидива. При возникновении молекулярного рецидива, своевременный возврат к терапии ИТК позволяет вновь достичь глубокого МО у подавляющего большинства пациентов [92–94]. Молекулярным рецидивом после прекращения терапии считается однократное повышение относительной экспрессии BCR-ABL более 0,1 % по IS (потеря БМО). Основываясь на накопленной информации о ремиссии без лечения (РБЛ), в современных рекомендациях предлагается изменить тактику ведения тех больных ХМЛ, у которых был получен стабильный глубокий МО на фоне длительной терапии ИТК.
Необходимые критерии и условия для наблюдения пациентов с ХМЛ в молекулярной ремиссии без терапии ИТК в условиях клинической практики:
- Возраст старше 18 лет
- Наличие хронической фазы ХМЛ
- Длительность терапии ИТК от 3 лет
- Наличие в анамнезе подтвержденного количественным ПЦР типичного транскрипта p210 (b3a2/b2a2).
- Стабильный глубокий молекулярный ответ (не менее МО4; BCR-ABL ≤0,01 % по IS) на протяжении как минимум 2 лет, при этом за год до отмены, подтвержденный как минимум в 3 анализах, в том числе обязательно в лаборатории, стандартизированной по IS с чувствительностью не менее МО4,5.
- Возможность проведения молекулярного мониторинга после прекращения терапии в лаборатории, стандартизированной по IS (чувствительность не менее МО4,5), с кратностью ежемесячно в первые 6 месяцев наблюдения, каждые 2 месяца в период от 6 месяцев до года и далее каждые 3 месяца в период после года отмены ИТК.
- Наличие возможности возобновления терапии в течение месяца в случае молекулярного рецидива (однократная потеря БМО/ BCR-ABL ≥0,1% по IS, не требует повторного анализа для подтверждения) после отмены терапии и продолжения молекулярного мониторинга каждые три месяца до восстановления глубокого МО после возобновления лечения.
Наблюдения пациентов с ХМЛ в молекулярной ремиссии без терапии ИТК в условиях клинической практики не показано:
- Пациентам моложе 18 лет
- Пациентам с ФА или БК в анамнезе
- При общей длительности терапии менее 3 лет
- При общей длительности глубокого МО менее 2 лет
- Отсутствие подтвержденного количественным ПЦР типичного транскрипта p210 (b3a2/b2a2) или наличие атипичных транскриптов p190 (e1a2) или p230 (c3a2).
- Отсутствие возможности проведения регулярного молекулярного мониторинга после прекращения терапии в лаборатории, стандартизированной по IS (чувствительность не менее МО4,5).
Факторы сохранения ремиссии и селекция пациентов для прекращения терапии ИТК
Благоприятные факторы, свидетельствующие о возможности поддержания РБЛ в настоящее время являются предметом для обсуждения. В большинстве исследований показано, что более длительный срок лечения и/или глубокого МО ассоциирован с большей вероятностью поддержания РБЛ [92,94]. Противоречивые данные получены в отношении таких факторов, как: резистентность к предшествующей терапии ИТК, высокая группа риска по Sokal, возраст, глубина молекулярного ответа перед отменой ИТК, а также поколение ИТК в первой линии терапии [92,94–97]. Присутствие тех или иных факторов в настоящее время рассматривается как относительное противопоказание к попытке РБЛ. Следует избегать обобщения прогностической ценности какого-либо одного фактора и в каждом случае оценивать риск и пользу прекращения терапии у конкретного пациента по совокупности всех данных.
Критерии оценки качества медицинской помощи
| № | Критерии качества | Уровень убедительности рекомендаций | Уровень достоверности доказательств |
| Выполнено подтверждение диагноза стандартным цитогенетическим исследованием костного мозга и/или исследованием костного мозга методом FISH для выявления химерного гена BCR-ABL | С | 4 | |
| Выполнено подтверждение диагноза данными молекулярно-генетического исследования с определением типа транскрипта BCR-ABL | В | 3 | |
| Проведена таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ 1-й линии | А | 1 | |
| Проведена оценка эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ 1ой линии методом стандартного цитогенетического исследования костного мозга и/или молекулярно-генетического исследования с количественным определением относительной экспрессии транскрипта BCR-ABL на сроке 3, 6, 12 месяцев терапии и через каждые 6 месяцев после года терапии согласно схеме мониторинга эффективности 1 линии терапии | В | 3 | |
| Проведена смена терапии 1 линии (ингибиторами тирозинкиназ) на препараты 2 линии при выявлении неудачи терапии на любом сроке лечения согласно схеме мониторинга эффективности и критериев ответа, на терапию ИТК 1-й линии | А | 2 | |
| Проведена оценка эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ 2‑й линии методом стандартного цитогенетического исследования костного мозга и/или молекулярно-генетического исследования с количественным определением относительной экспрессии транскрипта BCR-ABL на сроке 3, 6, 12 месяцев терапии и через каждые 6 месяцев после года терапии согласно схеме мониторинга эффективности 2 линии терапии | В | 3 | |
| Проведена смена терапии 2-й линии ингибиторами тирозинкиназ на препараты 3-й линии при выявлении неудачи терапии на любом сроке лечения согласно схеме мониторинга эффективности и критериев ответа на терапию ИТК 2-й линии терапии | А | 1 | |
| Выполнено молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена BCR-ABL в случае выявления неудачи терапии 1 или 2 линии на любом сроке лечения согласно схеме мониторинга эффективности и критериев ответа на терапию ИТК | А | 1 |
Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
- Афанасьев Борис Владимирович, д.м.н., проф., директор НИИ детской онко-логии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО, заслуженный врач РФ.
- Абдуллаев Адхамжон Одилович, к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член MPN&MPNr-EuroNet.
- Аль-Ради Любовь Саттаровна, к.м.н., с.н.с. научно-консультативного гематологического отделения с дневным стационаром по проведению интенсивной высокодозной химиотерапии ФБГУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества.
- Виноградова Ольга Юрьевна, д.м.н., проф. кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии ГБОУВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова МЗ России, зав. Московским городским гематологическим центром ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина, г.н.с. ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России, член Российского профессионального общества онкогематологов, Национального гематологического общества (НГО).
- Голенков Анатолий Константинович, д.м.н., проф., зав. отделением клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф Владимирского, Заслуженный врач РФ главный гематолог Московской области, академик РАЕН, член Экспертного совета РФ по хроническому миелолейкозу, приглашенный член Европейского Совета экспертов по множественной миеломе.
- Зарицкий Андрей Юрьевич, д.м.н., проф. кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РФ, директор Института гематологии ФГБУ «СЗФМИЦ им В.А. Алмазова» Минздрава РФ, представитель России в Международном фонде хронического миелолейкоза (International Chronic Myeloid Leukemia Foundation).
- Кузьмина Лариса Анатольевна, к.м.н., зав. научно-клиническим отделением высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, эксперт РАН, член Национального гематологического общества.
- Куцев Сергей Иванович, д.м.н., директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» ФАНО России, зав. кафедрой молекулярной и клеточной генетики ГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России, председатель правления Ассоциации медицинских генетиков, член Президиума правления «Российского общества медицинских генетиков».
- Ломаиа Елза Галактионовна, к.м.н., в.н.с. НИЛ онкогематологии Института гематологии ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова», член Национального гематологического общества (Санкт‑Петербург, Россия).
- Мартынкевич Ирина Степановна, д.б.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член Национального гематологического общества.
- Морозова Елена Владиславовна, к.м.н., доц. кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, член European Leukemia Net (ELN) (Санкт‑Петербург, Россия).
- Обухова Татьяна Никифоровна, к.м.н., врач – лабораторный генетик, зав. научно-клинической лабораторией кариологии ФГБУ ГНЦ Минздрава России, член Национального гематологического общества, Российского общества онкогематологов, Европейского общества цитогенетиков.
- Поспелова Татьяна Ивановна, д.м.н., проф., заслуженный врач России, проректор по научной работе ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, зав. кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, руководитель Городского гематологического центра г. Новосибирска, главный гематолог Сибирского Федерального Округа и Новосибирской области, председатель МОО «Ассоциация врачей-гематологов» (Новосибирск, Россия).
- Судариков Андрей Борисович, д.б.н., зав. лабораторией молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, эксперт РФФИ, РНФ, ФСВОК.
- Туркина Анна Григорьевна, д.м.н., проф., зав. научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФБГУ ГНЦ Минздрава РФ, председатель рабочей исследовательской группы по хроническому миелолейкозу Национального Гематологического Общества (НГО), руководитель Российской группы и член экспертного совета ELN, Европейского гематологического общества по изучению лейкозов, член-представитель России в международном комитете по изучению лейкозов и ассоциированных с ним заболеваний, IACRLRD World Committee, член Европейской исследовательской группы по изучению хронического миелолейкоза (EICML), американской ассоциации гематологов ASH (American society of hematology), Сибирского общества гематологов.
- Цаур Григорий Анатольевич, д.м.н., зав. лабораторией молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница N 1», г. Екатеринбург, врач клинической лабораторной диагностики ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», г. Екатеринбург, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член ELN, член Европейского гематологического общества по изучению лейкозов.
- Фоминых Михаил Сергеевич, к.м.н., н.с. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член EHA, ASH, ELN.
- Челышева Екатерина Юрьевна, к.м.н., с.н.с. научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества, ELN.
- Шуваев Василий Анатольевич, к.м.н., с.н.с. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член Национального гематологического общества.
- Шухов Олег Александрович, к.м.н., н.с. научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества, член ЕНА, ELN.
Блок по организации медицинской помощи:
- Геворкян Тигран Гагикович, заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», главный специалист-онколог Московской области.
- Иванов Сергей Анатольевич, д.м.н., проф. РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
- Невольских Алексей Алексеевич, д.м.н., заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
- Хайлова Жанна Владимировна, к.м.н., заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Конфликт интересов: отсутствует у всех членов рабочей группы.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория клинических рекомендаций: специалисты, имеющие высшее медицинское образование по следующим специальностям:
- Врачи-гематологи.
- Врачи-онкологи.
- Врачи-терапевты.
- Врачи – акушеры-гинекологи.
- Врачи общей практики.
- Врачи – клинические фармакологи.
- Студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты.
В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
— поиск в электронных базах данных;
— анализ современных научных разработок по проблеме рака пищевода в РФ и за рубежом;
— обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.
Для оценки уровня УУР и УДД по каждому тезису-рекомендации выполнен отдельный систематический обзор доказательств эффективности и/или безопасности медицинского вмешательства, включающий следующие этапы:
1. Определение критериев поиска и отбора публикаций о клинических исследованиях (КИ) эффективности и/или безопасности медицинского вмешательства, описанного в тезисе-рекомендации.
2. Систематический поиск и отбор публикаций о КИ в соответствии с определенными ранее критериями.
3. Определение УДД и УУР на основании результатов систематического поиска и отбора публикаций о КИ.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
- Консенсус экспертов
- Оценка УДД и УУР проводится на основании единых шкал, представленных в (табл. П1–3).
Таблица П1. Шкала оценки уровней УДД для методов диагностики (диагностических вмешательств)
| УДД | Расшифровка |
| 1 | Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа |
| 2 | Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа |
| 3 | Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования |
| 4 | Несравнительные исследования, описание клинического случая |
| 5 | Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов |
Таблица П2. Шкала оценки уровней УДД для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
| УДД | Расшифровка |
| 1 | Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа |
| 2 | Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа |
| 3 | Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования |
| 4 | Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай–контроль» |
| 5 | Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов |
Таблица П3. Шкала оценки уровней УУР для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
| УУР | Расшифровка |
| A | Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) |
| B | Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) |
| C | Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества; все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) не являются важными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) |
Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):
Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.
Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.
Экономический анализ: анализ стоимости не проводился, публикации по фармакоэкономике не анализировались.
М
етод валидизации рекомендаций:
- Внешняя экспертная оценка
- Внутренняя экспертная оценка
Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.
Получены комментарии со стороны врачей-детских онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.
Консультации и экспертная оценка: проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Порядок обновления клинических рекомендаций
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.
Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.
Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:
- Приказ Минздрава России от 10 апреля 2022 г. N 203 н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».
- Приказ Минздрава России от 15 ноября 2022 г. N 930н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гематология».
Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru.
Приложение Б. Алгоритмы действий врача
Алгоритм выбора терапии при ХМЛ
Приложение В. Информация для пациента
Глубокоуважаемый …!
У Вас выявлено заболевание – хронический миелолейкоз. При развитии ХМЛ возникает клон лейкозных клеток, который вытесняет клетки нормального кроветворения в костном мозге. Лейкозные клетки содержат маркер этого заболевания – филадельфийскую хромосому (Ph ) и/или транскрипт BCR-ABL. Данные маркеры выявляются при цитогенетическом исследовании костного мозга или молекулярно-генетическом исследовании периферической крови. ХМЛ нередко выявляется при случайном анализе крови, и клинические симптомы заболевания на момент его диагностики могут отсутствовать. Однако в случае отсутствия специфического лечения неизбежно происходит постепенная прогрессия заболевания.
Для лечения пациентов с ХМЛ применяют современную целенаправленную терапию – препараты ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), что позволяет добиться значительного уменьшения числа лейкозных клеток и определяет благоприятный долговременный прогноз заболевания. В настоящее время в Российской Федерации доступны ингибиторы тирозинкиназ 1 и 2 поколения. Выбор препарата для Вашего лечения терапии осуществляется с учетом фазы заболевания, сопутствующей патологии и побочных эффектов каждого ИТК, в соответствии с современными рекомендациями по терапии ХМЛ. В большинстве случаев ХМЛ выявляется в хронической фазе (ХФ), и лечение проводится амбулаторно. Однако при наличии показаний может осуществляться госпитализация.
Основной принцип терапии ХМЛ – индукция ответа на лечение и подавление клона лейкемических Ph клеток с целью снижения риска прогрессии заболевания. Результаты только общего анализа крови после достижения полной гематологической ремиссии не являются достаточно информативными для оценки ответа на терапию. Основными методами оценки объема лейкозного клона и параметрами, характеризующими эффективность терапии при ХМЛ, являются цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования
Ключевым при ХМЛ является своевременное переключение на более эффективные препараты при неудаче терапии первой линии и своевременное решение вопроса вопрос о выполнении аллогенной трансплантации кроветворных клеток костного мозга. Для того чтобы определить показания к продолжению лечения или к смене терапии, ответ на лечение при ХМЛ определяют, как оптимальный, неудача или предупреждение. На каждом сроке наблюдения существуют свои критерии для этих определений.
Оптимальным ответом на лечение при ХМЛ считают: снижение уровня транскрипта BCR-ABL ≤10 % через 3 месяца, <1 % через 6 месяцев и ≤0,1 % через 12 месяцев лечения, а также частичный цитогенетический ответ (Ph ≤35 %) через 3 месяца терапии и полный цитогенетический ответ (ПЦО) к 6 месяцам терапии. Оптимальный ответ при хорошей переносимости лечения, свидетельствует о благоприятном прогнозе и длительной выживаемости без прогрессирования. При оптимальном ответе и длительной выживаемости без прогрессирования, терапия будет продолжена в прежнем режиме.
Неудача терапии предполагает повышенный риск прогрессии заболевания и является основой для обсуждения вопроса о целесообразности изменения терапии. При неудаче терапии в первую очередь необходимо оценить приверженность пациента к лечению, т.е. регулярность приема препарата. Критериями неудачи терапии являются: уровень BCR-ABL >10%, Ph >95% и отсутствие гематологического ответа через 3 месяца; BCR-ABL ≥10%, Ph >35% через 6 месяцев; BCR-ABL ≥1%, Ph >0% через 12 месяцев. Факторами риска неудачи на 3 месяца терапии является уровень BCR-ABL> 10%, Ph >65%. Если недостаточный ответ не связан с нарушением приема препарата будут проводится анализ мутаций гена BCR—ABL. При терапии иматинибом будет выполнено переключение на ИТК2 либо повышение дозы иматиниба. Выбор ИТК при изменении лечения будет осуществляться с учетом сопутствующей патологии, побочных эффектов и анализа мутаций BCR-ABL.
К категории предупреждения относятся промежуточные значения ответов. При наличии неблагоприятных факторов и высокой группы риска, для этой категории пациентов рассматривают увеличение дозы или замену ИТК.
Таким образом, эффективность терапии у Вас планируется оценивать через 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения ИТК. В эти сроки запланировано выполнение пункции костного мозга, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование. После достижения ПЦО по результатам цитогенетического исследования (при отсутствии Ph‑положительных клеток) ответ на лечение будет оцениваться только молекулярно-генетическим методом, так как он имеет большую чувствительность. Будет регулярно осуществляться забор периферической крови и определение относительной экспрессии BCR‑ABL, а пункция костного мозга будет выполняться только в особых клинических ситуациях по решению вашего врача.
На каждом визите к врачу предусмотрено оценивать переносимость терапии ИТК, по результатам беседы с пациентом, физикального осмотра и оценки клинико-лабораторных параметров: общего анализа крови, биохимического анализа крови. В случае возникновения токсичности будут даны дополнительные рекомендации, с учетом степеней токсичности и ее длительности.
В настоящее время ХМЛ относится к тем заболеваниям, которые хорошо контролируются с помощью терапии ИТК. Получение глубокой ремиссии заболевания – так называемого глубокого молекулярного ответа, при котором уровень экспрессии BCR-ABL не определяется, может быть констатировано после нескольких лет терапии. Однако даже при глубоком молекулярном ответе, по современным рекомендациям, показано продолжение лечения ИТК в постоянном режиме, так как даже минимальный объем опухолевого клона может стать источником рецидива при отмене лечения.
Важно отметить, что успех лечения во многом будет зависеть от Вашей приверженности терапии – т.е. следования рекомендациям специалиста и постоянному приему препаратов с учетом того, что лечение будет проводиться на протяжении ряда лет. Учитывая оптимистичные результаты длительной выживаемости пациентов (12-летняя общая выживаемость до 85 %), существует реальная перспектива общей продолжительности жизни, сопоставимой с таковой в обычной популяции.
В случае развития резистентности заболевания, нечувствительности к проводимому лечению, непереносимости лечения, будут приняты все меры по выбору дальнейшей оптимальной тактике Вашего ведения. Наблюдающие Вас врачи всегда готовы оказать Вам консультативную и лечебно-диагностическую поддержку.
Рекомендации при осложнениях химиотерапии – связаться с врачом-онкологом!
1)При повышении температуры тела 38 °C и выше:
- Начать прием антибиотиков по рекомендации врача-онколога
2)При стоматите:
- Диета – механическое, термическое щажение;
- Частое полоскание полости рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
- Обрабатывать полость рта по рекомендации врача-онколога .
3) При диарее:
- Диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку.
Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье; - Принимать препараты по рекомендации врача-онколога.
4) При тошноте:
Принимать препараты по рекомендации врача-онколога
Приложение Г1. Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG
Название на русском языке: Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG.
Оригинальное название: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS).
Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecogacrin.org/resources/ecog-performance-status;
Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–55 [98].
Тип: шкала оценки.
Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т.д.).
Содержание (шаблон):
| Балл | Описание |
| 0 | Пациент полностью активен, способен выполнять все действия, как и до заболевания (90–100 % по шкале Карновского) |
| 1 | Пациент неспособен выполнять тяжелую работу, но может выполнять легкую или сидячую (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу, 70–80 % по шкале Карновского) |
| 2 | Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени бодрствования проводит активно – в вертикальном положении (50–60 % по шкале Карновского) |
| 3 | Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования (30–40 % по шкале Карновского) |
| 4 | Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели (10–20 % по шкале Карновского) |
| 5 | Смерть |
Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.
Приложение Г2. Шкала Карновского
Название на русском языке: Шкала Карновского.
Оригинальное название: Karnofsky Performance Status.
Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией):
Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: MacLeod C. (ed.). Evaluation of chemotherapeutic agents. New York: Columbia University Press; 1949:191–205 [99].
Тип: шкала оценки.
Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т.д.).
Содержание (шаблон):
| Шкала Карновского |
| 100 – Состояние нормальное, жалоб нет 90 – Способен к нормальной деятельности, имеются незначительные симптомы или признаки заболевания |
| 80 – Нормальная активность с усилием, имеются незначительные симптомы или признаки заболевания 70 – Обсуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе |
| 60 – Нуждается периодически в помощи, но способен сам удовлетворять бóльшую часть своих потребностей 50 – Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании |
| 40 – Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской 30 – Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, однако смерть непосредственно не угрожает 20 – Тяжелый больной. Необходимы госпитализация и активное лечение 10 – Умирающий |
| 0 – Смерть |
Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.
Приложение Г3. Список препаратов, у которых возможно межлекарственное взаимодействие с ИТК
Наиболее значимые межлекарственные взаимодействия возможны между ИТК и препаратами, удлиняющими интервал QT (табл. П4), а также препаратами, которые являются субстратами цитохрома р450 (табл. П5) [43].
Таблица Г3.1. Список препаратов или групп препаратов, удлиняющих интервал QT
| Группа препаратов | Названия препаратов или групп препаратов |
| Антиаритмические | Амиодарон**, Соталол** |
| Противоэпилептические | Фенитоин** |
| Антидепрессанты | Амитриптилин**, Циталопрам, Имипрамин**, Пароксетин**, Сертралин** |
| Противоаллергические средства | Дифенгидрамин**, Лоратадин** |
| Диуретики | Индапамид** |
| Блокаторы кальциевых каналов | Нифедипин** |
| Противомикробные | Макролиды, Фторхинолоны |
| Противоопухолевые | Мышьяка триоксид, Тамоксифен** |
| Антипсихотические | Хлорпромазин**, Клозапин, Дроперидол**, Галоперидол**, Рисперидон** |
| Гормоны задней доли гипофиза | Октреотид** |
Таблица Г3.2. Список наиболее важных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450
| Стимуляторы CYP3A4/5, снижающие концентрацию ИТК в плазме | Ингибиторы CYP3A4/5, повышающие концентрацию ИТК в плазме | |
| Глюкокортикоиды Гризеофульвин Дексаметазон** Фенитоин** Карбамазепин** Окскарбазепин** Прогестерон** Рифабутин** Рифампицин Сульфадимидин Фенилбутазон Фенобарбитал** Этосуксимид** | Амиодарон** Анастрозол** Азитромицин** Кларитромицин** Клотримазол Циклоспорин** Даназол Дексаметазон** Дилтиазем Дисульфирам Эритромицин Этинилэстрадиол Флуоксетин** Флувоксамин Гестоден Грейпфрутовый сок | Изониазид** Итраконазол Кетоконазол Метронидазол** Миконазол Норфлоксацин Омепразол** Оксиконазол Пароксетин** Хинин Сертиндол** Сертралин** Верапамил** |
Приложение Г4. Критерии токсичности NCI CTCAE
Название на русском языке: Критерии токсичности Национального института рака
Оригинальноеназвание (еслиесть): National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm
Тип: шкала оценки
Назначение: Критерии токсичности NCI CTCAE v5.0 помогают определить степень токсичности нежелательного явления, с целью определения тактики ведения. В таблице Г4.1 представлены критерии гематологической и негематологической токсичности, которая может наблюдаться при терапии ИТК.
Оценочный инструмент, содержание, ключ (интерпретация): см. табл. Г4.1
Таблица Г4.1. Критерии токсичности NCI CTCAE v5.0 (избранное)
| Нежелательное явление | Степени токсичности | |||
|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ | ||||
| Гемо-глобин | НГН* – 100 г/л | 100 – 80 г/л | 80 – 65 г/л | Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия |
| Лейкоциты | НГН – 3,0 x 09/л | 3,0 – 2.0 x 109/л | 2,0 – 1,0 x 109/л | <1,0 x 109/л |
| Нейтрофилы | НГН – 1,5 x 09/л | 1,5 – 1,0 x 109/л | 1,0 – 0,5 x 109/л | <0,5 x 109/л |
| Тромбоциты | НГН – 75,0 x 109/л | 75,0 – 50,0 x 109/л | 50,0 – 25,0 x109/л | <25,0 x 109/л |
| НГН – нижняя граница нормы | ||||
| ЛАБОРАТОРНЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ | ||||
| Щелочная фосфатаза | ВГН* – 2,5 х ВГН | 2,5 – 5,0 x ВГН | 5,0 – 20,0 x ВГН | >20,0 x ВГН |
| Билирубин | ВГН – 1,5 х ВГН | 1,5 – 3,0 x ВГН | 3,0 – 10,0 x ВГН | >10,0 x ВГН |
| АСТ | ВГН – 3,0 х ВГН | 3,0 – 5,0 x ВГН | 5,0 – 20,0 x ВГН | >20.,0 x ВГН |
| АЛТ | ВГН – 3,0 х ВГН | 3,0 – 5,0 x ВГН | 5,0 – 20,0 x ВГН | >20,0 x ВГН |
| Липаза | ВГН – 1,5 х ВГН | 1,5 – 2,0 x ВГН | 2,0 – 5,0 x ВГН | >5,0 x ВГН |
| Гипергликемия | Уровень глюкозы натощак ВГН – 8,9 ммоль/л | Уровень глюкозы натощак 8,9 – 13,9 ммоль/л | 13,9 – 27,8 ммоль/л, необходима госпитализация | >27,8 ммоль/л, жизнеугрожающие осложнения |
| *ВГН – верхняя граница нормы | ||||
| ОТЕКИ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ) | ||||
| Отеки лица | Локализованные отеки лица | Умеренные отеки лица, ограничивающие повседневную активность | Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| Отеки туловища | Отечность или сглаживание анатомических образований при местном осмотре | Заметное сглаживание анатомических образований, заполнение кожных складок, заметное искажение анатомических контуров, ограничение повседневной активности | Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| Отеки конечностей | 5–10 % разница в окружностях конечностей, отечность или сглаживание анатомических образований при местном осмотре | 10-30 % разница в окружностях конечностей, заметное сглаживание анатомических образований, заполнение кожных складок, заметное искажение анатомических контуров, ограничение повседневной активности | >30 % разница в окружностях конечностей Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| ТОКСИЧНОСТЬ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА | ||||
| Тошнота | Потеря аппетита без изменения обычной диеты | Снижение приема пищи без значимого снижения массы тела, дегидратации или недостаточности питания | Недостаточное потребление калорий или пищи, необходимость зондового питания, парентерального питания или госпитализации | – |
| Рвота | 1-2 эпизода (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов | 3-5 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов | ≥6 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов, необходимость зондового питания, парентерального питания или госпитализации | Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия |
| Диарея | Учащение стула менее 4 раз в день; легкое | Учащение стула до 4-6 раз в день; | Учащение стула 7 и более раз в день; недержание стула; необходимость госпитализации; | Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия |
| Запор | Периодические или редкие проявления; редкое применение препаратов, изменяющих консистенцию стула или слабительных, клизмы; изменение диеты | Персистирующие симптомы с регулярным использованием препаратов, изменяющих консистенцию стула или слабительных, клизмы; ограничение повседневной активности | Запоры с необходимостью ручной эвакуации, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия |
| Стоматит | симптомов нет или невыраженные; вмешательство не требуется | Умеренная боль, не влияющая на потребление пищи, необходимо изменение диеты | Выраженная боль, влияющая на потребление пищи через рот | Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия |
| БОЛЬ | ||||
| Артралгия (боли в суставах) | Незначительная боль | Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности | Выраженная боль, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| Боль в костях | Незначительная боль | Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности | Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| Миалгия (мышечная боль) | Незначительная боль | Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности | Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| Головная боль | Незначительная боль | Умеренная боль, ограничивающая повседневную активность | Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ | ||||
| Слабость | Слабость проходит после отдыха | Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность | Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| Лихорадка | 38,0–39,0 оС | 39,0–40,0 оС | >40,0 оС продолжительностью менее 24 часов | >40,0 оС продолжительностью более 24 часов |
| Увеличение массы тела | 5–10 % от исходной массы | 10–20 % от исходной массы | ≥20% от исходной массы | – |
| Потеря массы тела | 5–10 % от исходной массы, вмешательство не требуется | 10–20 % от исходной массы, необходима нутриционная поддержка | ≥20% от исходной массы, необходимо зондовое или парентеральное питание | – |
| КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ | ||||
| Гипертен-зия | Прегипертензия (систолическое АД 120–139 мм рт. ст. или диастолическое АД 80–89 мм рт. ст.) | Артериальная гипертензия I степени (систолическое АД 140–159 мм. рт. ст. или диастолическое АД 90–99 мм рт. ст.); необходимо медикаментозное воздействие; рецидивирующее или постоянное (более 24 ч); симптоматичес-кий подъем диастолического давления свыше 20 мм рт. ст. или более 140/90 мм рт. ст., если ранее было в пределах нормы; требует монотерапии | Артериальная гипертензия II степени (систолическое АД более 160 мм рт. ст. или диастолическое АД более 100 мм рт. ст.); необходимо медикаментозное воздействие; необходимо более одного лекарственного препарата или более интенсивная терапия чем ранее | Жизнеугрожающие осложнения (злокачественная гипертензия, преходящие или постоянный неврологический дефицит, гипертонический криз), необходима неотложная терапия |
| ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ / КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ | ||||
| Алопеция | Потеря волос до 50 % от нормального количества незаметное на расстоянии, возможно скрыть с помощью прически, шиньона или парика | Потеря волос более 50 % от нормального количества, заметное для окружающих, необходим шиньон или парик, связанная с психосоциальным диском-фортом | – | – |
| Сухость кожи | Менее 10 % поверхности тела, не связано с эритемой или зудом | Покрывает 10–30 % поверхности тела и связано с эритемой или зудом, ограничивает повседневную активность | Покрывает более 30 % поверхности тела и связано с зудом, ограничивает повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
| Зуд | Слабый или локализованный зуд, необходима местная терапия | Интенсивный или разлитой преходящий зуд, следы расчесов (отек, сыпь, ссадины, лихенификация), необходима системная терапия, ограничивает повседневную активность | Интенсивный или разлитой постоянный ограничивает способность к самообслуживанию или сон, необходимы прием кортикостероидов или иммуносупрессивная терапия | – |
| Пятнисто-папулезная сыпь | Пятнистые или папулезные высыпания, покрывающие менее 10 % поверхности тела с наличием симптомов или без симптомов (зуд, жжение, напряженность) | Пятнистые или папулезные высыпания, покрывающие 10–30 % поверхности тела с наличием симптомов или без симптомов (зуд, жжение, напряженность), ограничивающие повседневную активность | Покрывает более 30% поверхности тела с наличием симптомов или без симптомов, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | – |
