Вирусный гепатит в. определение формы и стадии заболевания
Комплексное исследование при подтвержденном вирусном гепатите В (HBV). Анализ маркеров инфекции позволяет установить клиническую стадию заболевания, иммунологический статус обследуемого, а также оценить эффективность лечения. Включает в себя определение белков вируса (антигенов), основных классов специфических антител, а также обнаружение ДНК вируса в крови.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Вирусный гепатит B (HBV) – инфекционное заболевание, которое является причиной серьёзных поражений печени. Зачастую гепатит B переходит в хроническую форму, его течение становится затяжным и провоцирует возникновение цирроза и рака печени.
Вирус гепатита B (Hepadnaviridae) содержит двухцепочечную ДНК, окруженную нуклеокапсидом размером 27 нм, в состав которого входит антиген HBcAg, и внешней оболочкой, содержащей антиген HBsAg. Этот антиген обнаруживается в крови за 6 недель до появления симптомов заболевания и может выявляться длительное время как при их наличии, так и в при их отсутствии (при хроническом гепатите и носительстве). На ранних стадиях заболевания присутствует у 90-95 % больных.
Особенностью вируса гепатита B является то, что он поступает непосредственно в кровь и циркулирует в ней на протяжении всего периода заболевания. У некоторых пациентов вирус в крови сохраняется всю жизнь. По этой причине источником заражения могут стать не только те, кто болен гепатитом в его острой форме, но также те, кто уже перенес данное заболевание, а также люди, у которых заболевание не проявляется, однако они являются носителями вируса.
Полное выздоровление регистрируется у 92-95 % больных острым гепатитом В, и лишь у 5-8 % из них отмечается переход заболевания в хроническую форму.
Гепатит B лечится исключительно в условиях стационара. Это заболевание в случае длительного течения является фактором риска развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени).
В жизнедеятельности вируса гепатита В различают две фазы: фазу репликации и фазу интеграции. В фазе репликации происходит воспроизведение (размножение) вируса. ДНК вируса проникает в ядро гепатоцита, где с помощью ДНК-полимеразы синтезируется нуклеокапсид, содержащий ДНК вируса, антигены HBcAg, HBeAg, которые являются основной мишенью иммунной системы. Затем нуклеокапсид мигрирует из ядра в цитоплазму, где реплицируются белки внешней оболочки (HBsAg), и, таким образом, происходит сборка полного вириона. При этом избыток HBsAg, не использованный для сборки вируса, через межклеточное пространство попадает в кровь. Полная сборка (репликация) вируса заканчивается презентацией его растворимого нуклеокапсидного антигена – HBeAg на мембране гепатоцита, где происходит его «узнавание» иммуноцитами. Антиген HBcAg серологическими методами не определяется, потому что отсутствует в крови в свободном виде. Определяется наличие в крови антител (anti-HBc) к этому антигену, вырабатывающихся вследствие его высокой иммуногенности.
Маркерами фазы репликации вируса гепатита В являются:
- выявление в крови антигенов HBeAg и anti-HBc (Ig M).
У 7-12 % больных хроническим вирусным гепатитом В возможен спонтанный переход фазы репликации в нерепликативную фазу (при этом из крови исчезает HBeAg и появляются anti-HBe). Именно фаза репликации обусловливает тяжесть поражения печени и контагиозность больного.
В фазе интеграции происходит интегрирование (встраивание) фрагмента вируса гепатита В, несущего ген HBsAg, в геном (ДНК) гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. При этом репликация вируса прекращается, однако генетический аппарат гепатоцита продолжает синтезировать HBsAg в большом количестве.
Вирусная ДНК может быть интегрирована не только в гепатоциты, но и в клетки поджелудочной железы, слюнных желез, лейкоциты, сперматозоиды, клетки почек.
Фаза интеграции сопровождается становлением клинико-морфологической ремиссии. В этой фазе в большинстве случаев формируется состояние иммунологической толерантности к вирусу, что приводит к купированию активности процесса и носительству HBsAg. Интеграция делает вирус недосягаемым для иммунного контроля.
Серологические маркеры фазы интеграции:
- наличие в крови только HBsAg или в сочетании с anti-HBc (IgG);
- отсутствие в крови ДНК-вируса;
- сероконверсия HBeAg в anti-HBe (т.е. исчезновение из крови HBeAg и появление anti-HBe).
Пациенты, перенесшие инфекцию и имеющие антитела к вирусу, не могут повторно заразиться гепатитом B. В некоторых случаях полное выздоровление не наступает и человек становится хроническим вирусоносителем. Вирусоносительство может протекать бессимптомно, но в некоторых случаях развивается хронический активный гепатит B. Ключевым фактором риска активного вирусоносительства является возраст, когда человек был заражен: для грудных детей уровень риска превышает 50 %, в то время как для взрослых остается на уровне 5-10 %. Исследования показывают, что мужчины чаще становятся носителями, чем женщины.
HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В
Поверхностный антиген вируса гепатита В (HВsAg) является белком, который присутствует на поверхности вируса. Обнаруживается в крови при остром и хроническом гепатите В. Самый ранний маркер. Достигает максимума к 4-6-й неделе заболевания. Сохраняется до 6 месяцев при остром гепатите, свыше 6 месяцев – при переходе заболевания в хроническую форму.
HBeAg – ядерный ‘е’-антиген вируса гепатита В
Антиген, находящийся в ядре вируса. Появляется в крови одновременно с HBsAg и сохраняется в течение 3-6 недель. HBeAg появляется в крови больного острым гепатитом В одновременно с HBsAg или вслед за ним и сохраняется в крови 3-6 недель. Указывает на активное размножение и высокий риск передачи вируса при половом контакте, а также перинатально. Инфекционность HBeAg-положительной сыворотки в 3-5 раз выше, чем HBsAg-положительной. Выявление HBeAg в крови более 8-10 недель свидетельствует о переходе заболевания в хроническую форму. При отсутствии репликативной активности вируса во время хронической инфекции HBeAg не выявляется. Его появление же свидетельствует о реактивации вируса, что чаще происходит на фоне иммуносупрессии.
При лечении вирусного гепатита В исчезновение HBeAg и появление антител к HBe-антигену свидетельствует об эффективности терапии.
anti-HBc (Ig M) – специфические антитела класса IgМ к ядерному ‘core‘ антигену вируса
Начинают вырабатываться еще до клинических проявлений, указывают на активную репликацию вируса.
Появляются в крови через 3-5 недель, сохраняются в течение 2-5 месяцев и исчезают в период выздоровления.
anti-HBc – суммарные антитела (IgM IgG) к ядерному ‘core’ антигену вируса гепатита В
Важный диагностический маркер, особенно при отрицательном значении HBsAg. Антитела класса IgM вырабатываются через 3-5 недель. Антитела класса IgG начинают вырабатываться с 4-6-го месяца и могут сохраняться пожизненно. Подтверждают контакт организма с вирусом.
anti-HBs – суммарные антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В
Появляются медленно, достигая максимума через 6-12 месяцев. Указывают на перенесенную инфекцию или наличие поствакцинальных антител. Выявление этих антител свидетельствует о выздоровлении и развитии иммунитета. Обнаружение антител в высоком титре в первые недели заболевания может быть связано с развитием гипериммунного варианта фульминантного гепатита В.
anti-HBe – антитела к ‘е’-антигену вируса гепатита В
Появляются на 8-16-й неделе после инфицирования у 90 % больных. Свидетельствуют о завершении острого периода болезни и начале периода реконвалесценции. Могут сохраняться до 5 лет после перенесенного заболевания.
HBV (ДНК) – ДНК вируса гепатита В
Маркер наличия и репликации вируса. Методом ПЦР можно определить ДНК вируса качественно или количественно. Благодаря качественному методу подтверждается присутствие вируса гепатита В в организме и его активное размножение. Это особенно важно в сложных диагностических случаях. При инфицировании мутантными штаммами вируса результаты теста на специфические антигены HBsAg и HBeAg могут быть отрицательными, но при этом риск распространения вируса и развития заболевания у зараженного человека сохраняется.
Качественное определение ДНК вируса играет важную роль в раннем выявлении гепатита В у людей с высоким риском инфицирования. Генетический материал вируса обнаруживается в крови на несколько недель раньше, чем HBsAg. Положительный результат ПЦР за период более 6 месяцев указывает на хроническую инфекцию. Определение вирусной нагрузки (количество ДНК вируса в крови) позволяет оценить вероятность перехода заболевания в хроническую форму.
Повышенные уровни печеночных трансаминаз при положительном результате ПЦР являются показателями необходимости проведения терапии. Во время лечения вирусного гепатита В исчезновение ДНК вируса свидетельствует об эффективности лечения.
Для чего используется исследование?
- Для оценки серологического профиля;
- для выяснения стадии заболевания и степени контагиозности;
- для подтверждения заболевания и уточнения его формы (острая, хроническая, носительство);
- для наблюдения за течением хронического гепатита В;
- для оценки эффективности противовирусной терапии.
Когда назначается исследование?
- При выявлении у пациента поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg);
- при подозрении на инфицирование вирусом гепатита В и сомнительных результатах серологических тестов;
- при микст-гепатитах (сочетанные вирусные гепатиты В и С);
- при динамическом наблюдении за больным гепатитом В (определение стадии процесса при совместном исследовании на другие специфические маркеры инфекции).
Что означают результаты?
Референсные значения
Для каждого показателя, входящего в состав комплекса:
Острый гепатит В. Выделяют «дикий» штамм (естественный) и «мутантный» штамм (вид) вируса. Определение штамма вируса имеет определенное значение при выборе противовирусного лечения. Мутантные штаммы вируса несколько хуже поддаются лечению в сравнении с «диким».
Хронический гепатит В (ХВГВ). Выделяют три серологических варианта:
- ХВГВ с минимальной активностью (ранее использовали термин «носительство HBsAg»);
- НВе-негативный ХВГВ;
- НВе-позитивный ХВГВ.
Интерпретация сочетаний серологических маркеров гепатита В
Маркеры | ИНТЕРПРЕТАЦИЯ | ||||||
HBsAg | HBeAg | anti-HBc | anti-HBs | anti-HBe | HBV, ДНК | ||
IgM | IgM IgG | ||||||
| -/ | — | -/ | Острый гепатит В (дикий штамм) | |||
| — | — | /- | Острый гепатит В (мутантный штамм) | |||
— | — | — | /- | — | Иммунитет после перенесенного гепатита | ||
| — | — | — | /- | /- | ХВГВ с минимальной активностью | |
| — | — | — | HBe-негативный ХВГВ | |||
| — | — | — | HBe-позитивный ХВГВ | |||
Хронический вирусный гепатит с у взрослых > клинические протоколы мз рк — 2022 > medelement
• У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы
, а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель
• У пациентов с исходной низкой ВН (<400,000 МЕ/мл), отсутствием неблагоприятных факторов и достигших БВО при лечении в режиме двойной терапии, можно рассмотреть вариант сокращения длительности лечения до 24 недель
• У пациентов, достигших МВО, оптимальная длительность лечения должна составлять 72 недели (рекомендация B2)
• Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1)
• Алгоритм лечения в режиме двойной терапией ХГС, вызванного 1 генотипом, представлен на Схеме 1
*Используется высокочувствительный метод с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа.
• Прямые противовирусные агенты (телапревир и боцепревир) назначаются только в комбинации с ПегИНФ и РБВ (рекомендация А1)
• При тройной терапии доза РБВ должна быть определена согласно инструкции (рекомендация B2)
• Дозы телапревира и боцепревира не могут быть снижены, а в случае отмены препаратов их прием не может быть возобновлен
• Пациенты с неудачей ПВТ, у которых не уточнен вариант вирусологического ответа (рецидив, частичный ответ, нулевой ответ, вирусологический прорыв), не должны получать укороченный курс повторной ПВТ
• Пациенты с неудачей тройной терапией на основе телапревира не должны получать повторный курс тройной терапии на основе боцепревира и наоборот
• Основные принципы тройной терапии с телапревиром:
− Рекомендуемая доза телапревира составляет 2250 мг/сутки (750 мг, каждые 8 часов или 1125 мг каждые 12 часов во время приема пищи, содержащей достаточное количество жиров)
− При приеме телапревира два раза в сутки, если прием пропущен, и прошло менее 6 часов после запланированного приема, пациенту следует принять назначенную дозу препарата вместе с пищей как можно скорее. Если прием пропущен, и прошло более 6 часов с момента запланированного приема,следует данную дозу пропустить, и продолжить обычный график приема препарата. При приеме телапревира каждые 8 часов, если прием препарата пропущен, и с момента обычного приема прошло менее 4 часов, пациенту следует принять предписанную дозу телапревира с пищей как можно скорее. Если прием пропущен, и прошло более 4 часов с момента обычного приема, следует данную дозу пропустить, и пациенту необходимо продолжить обычный график приема препарата.
− У пациентов без ЦП, ранее не получавших лечение, а также пациентов с рецидивом, достигших пБВО, общая длительность терапии составляет 24 недели и состоит из с 12-недельного курса тройной терапии и последующего 12-недельного курса двойной терапии (рекомендация В1)
− У пациентов без ЦП, ранее не получавших лечение и пациентов с рецидивом, не достигших пБВО, пациентов с предыдущим частичным, нулевым ответом, а также всех пациентов с ЦП общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из с 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (рекомендация В1)
− Во время тройной терапии с телапревиром определение HCV RNA следует проводить на 4, 12, 24 неделях и на момент окончания лечения (рекомендация A2)
− Тройная терапия с телапревиром должна быть остановлена, если уровень HCV RNA >1000 МЕ/мл на 4 или 12 неделе лечения (рекомендация B1)
− Алгоритм лечения ХГС, вызванного 1 генотипом тройной терапией с телапревиром представлен на Схеме 3
• Основные принципы тройной терапии с боцепревиром:
− Рекомендуемая доза боцепревира составляет 2400 мг/сутки (800 мг каждые 8 часов во время приема пищи
− Если пациент пропустил прием препарата и до приема следующей дозы остается менее 2 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Если пациент пропустил прием препарата и до приема следующей дозы остается более 2 часов, пациенту следует принять пропущенную дозу во время приема пищи и возобновить нормальный режим приема препарата
− Тройной терапии с боцепревиром должна предшествовать 4-недельная вводная фаза на основе ПегИНФ и РБВ
− У пациентов без ЦП, ранее не получавших лечение, достигших раннего ответа и неопределяемой HCV RNA на 24 неделе, общая длительность терапии составляет 28 недель и состоит из 4-недельной вводной фазы и последующего 24-недельного курса тройной терапии (рекомендация В1)
− У пациентов без ЦП, ранее не получавших лечение, достигших позднего ответа с неопределяемой HCV RNA на 24 неделе, а также у всех пациентов без ЦП с предыдущим рецидивом или частичным ответом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 4-недельной вводной фазы, последующего 32-недельного курса тройной терапии и 12-недельного курса двойной терапии (рекомендация В1)
− У пациентов с ЦП, а также у пациентов с предыдущим нулевым ответом общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 4-недельной вводной фазы и последующего 44-недельного курса тройной терапии (рекомендация В1)
− Во время тройной терапии с боцепревиром определение HCV RNA следует проводить на 4, 8, 12, 24 неделях и на момент окончания лечения (рекомендация A2)
− Тройная терапия с боцепревиром должна быть остановлена, если уровень HCV RNA >100 МЕ/мл на 12 неделе или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1)
− Алгоритм лечения ХГС, вызванного 1 генотипом тройной терапией с боцепревиром представлен на Схеме 4
Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 (5,6) генотипов
• У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 генотипов, используется схема терапии на основе комбинации ПегИНФ и РБВ
• У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2 и 3 генотипов, доза РБВ должна составлять 800 мг/сутки (рекомендация А2). При наличии неблагоприятных факторов (ИМТ >25, ИР, МС, тяжелый фиброз, ЦП или старший возраст) доза РБВ должна подбираться исходя из расчета 15мг/кг
• У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 5 и 6 генотипов, доза РБВ должна составлять 15мг/кг (рекомендация А2)
• Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией (рекомендация B2).
• Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорциональна скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1)
• У пациентов, достигших БВО, не имеющих неблагоприятных факторов, длительность терапии составляет 24 недели
• У пациентов, достигших РВО (без БВО), длительность терапии составляет 24 недели. Возможно рассмотреть вопрос об увеличении длительности терапии у данной категории пациентов до 48 недель, особенно при наличии неблагоприятных факторов, в целях повышения вероятности достижения УВО
• У пациентов, достигших МВО, длительность терапии должна составлять 48 недель
• Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1)
• Пациентам с неудачей предшествующей терапии при наличии показаний может быть назначен повторный курс ПВТ на основе ПегИНФ и РБВ, пока не будут доступны другие варианты лечения (рекомендация В2)
• Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусами 2,3 генотипов, в режиме двойной терапии представлен на Схеме 2
*Используется высокочувствительный метод с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл
**К неблагоприятным факторам относятся ИМТ>25, инсулинорезистентность, метаболический синдром, тяжелый фиброз или ЦП
***Пациенты с генотипами 2 и 3 HCV, достигшие полного РВО (без БВО) и не имеющие неблагоприятных факторов, могут также получать терапию в течение 48 недель
Коррекция побочных явлений ПВТ
• Коррекция наиболее частых побочных явлений должна проводиться согласно Таблице 11 (рекомендация С2)
• Рекомендации по коррекции сыпи на фоне применения терапревира представлены в Таблице 12
Таблица 11. Коррекция наиболее частых побочных явлений ПВТ (рекомендация С2)
Побочное явление | Тактика |
| Гриппоподобные симптомы, миалгия, артралгия | • Парацетамол (0,5-1 г за 30 мин до ИНФ) • Щадящий режим • Питье (2-3 литра в сутки) |
| Поражение кожи в месте инъекции | • Проверка техники • Инъекции в другую область |
| Тяжелая контролируемая депрессия | Снижение дозы ПегИНФ-α 2а по схеме: 180мг/неделю→135мг/неделю→90мг/неделю Снижение дозы ПегИНФ-α 2в по схеме: 1,5мг/кг/неделю→1мг/кг/неделю→ 0,5мг/кг/ неделю |
| Абсолютное число нейтрофилов < 750/мм³ | |
| Тромбоциты < 50,000/мм³ | |
| Гемоглобин <100 г/л | Снижение дозы РБВ на 200мг (минимальная доза 400 мг/сутки) |
| Тяжелая неконтролируемая депрессия | Отмена ПегИНФ-α 2а/2в Если количество нейтрофилов и тромбоцитов начало увеличиваться, можно возобновить инъекции ПегИНФ, но с уменьшенной дозировкой |
| Абсолютное число нейтрофилов < 500/мм³ | |
| Тромбоциты < 25,000/мм³ | |
| Гемоглобин <85г/л | Отмена РБВ |
Повышение АЛТ в 10 раз выше нормы (если этого не было на момент начала терапии) | Отмена всей терапии |
| Тяжелая бактериальная инфекция/сепсис (независимо от количества нейтрофилов) | |
| Дисфункции щитовидной железы | • Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза согласно соответствующим протоколам • При клинически выраженном гипертиреозе — прекращение ПВТ |
| Обострение аутоиммунных заболеваний | Отмена всей терапии |
• Во избежание отмены ПегИНФ или РБВ, в случае если снижение доз не обеспечивает улучшения гемограммы, возможно использование ростовых факторов
• Рекомбинантный эритропоэтин может быть использован при снижении уровня Hb ниже 100 г/л, во избежание снижения дозы или отмены РБВ, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2)
• Агонист тромбопоэтина может быть использован в целях коррекции тромбоцитопении во избежание снижения дозы или отмены ПегИФН, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2) после одобрения данного показания в РК; при этом необходимо иметь ввиду риск развития тромботических осложнений
• Нет достаточных свидетельств того, что нейтропения во время ПВТ ассоциирована с большей частотой развития инфекционных осложнений, а также того, что использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора снижает частоту инфекций и/или повышает вероятность достижения УВО (рекомендация B1)
• Пациенты с признаками или анамнезом депрессии должны быть осмотрены психиатром до начала ПВТ. Пациентам с депрессией, развившейся во время ПВТ, показано назначение антидепрессантов. Профилактическая терапия антидепрессантами в некоторых случаях может уменьшить частоту развития депрессии, не влияя на достижение УВО (рекомендация В2)
Таблица 12. Классификация кожных нежелательных явлений в зависимости от степени тяжести и рекомендации по ведению пациентов
Степень тяжести в зависимости от распространенности и клинических проявлений | Рекомендации по ведению |
Легкая: отдельные очаги поражения кожи и/или ограниченные участки кожных высыпаний (на теле может быть несколько ограниченных участков поражения) | Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление системных проявлений до полного исчезновения сыпи |
| Умеренная: диффузная сыпь, охватывающая ≤ 50% поверхности тела | • Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление общих симптомов до полного исчезновения сыпи • Желательно проконсультироваться с дерматологом • При прогрессировании сыпи умеренной степени тяжести следует рассмотреть вопрос об отмене ТВР • При неразрешающейся сыпи через 7 дней после отмены ТВР (или раньше, если интенсивность кожных проявлений нарастает), следует отменить РБВ • Лечение ПегИНФ можно продолжать, если у пациента нет медицинских показаний к его отмене |
Тяжелая: сыпь, охватывающая >50% площади поверхности тела или сопровождающаяся выраженными системными проявлениями, изъязвлением слизистых оболочек, появлением кольцевидных элементов, отслойкой эпидермиса | • Немедленно отменить телапревир • Рекомендуется обратиться за консультацией к дерматологу • Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление общих симптомов до полного исчезновения сыпи. • При отсутствии признаков разрешения сыпи через 7 дней после отмены ТВР (или раньше, если интенсивность кожных проявлений нарастает), следует рассмотреть возможность последовательной или одновременной временной или постоянной отмене РБВ и/или ПегИНФ |
Серьезные кожные нежелательные явления: генерализованные буллезные высыпания, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема | • Немедленно отменить телапревир, ПегИНФ и РБВ • Госпитализация пациента • Консультация дерматолога |
Рекомендации для особых групп пациентов
Пациенты с компенсированным циррозом
Лечение настоятельно рекомендуется пациентам с компенсированным циррозом для предотвращения осложнений ХГС, которые происходят у данной группы пациентов в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Большие когортные исследования и мета-анализы показали, что достижение УВО у пациентов с выраженным фиброзом связано со значительным снижением случаев декомпенсации и развития ГЦК.
• При отсутствии противопоказаний пациенты с компенсированным циррозом печени должны получать лечение для предотвращения развития краткосрочных и долгосрочных осложнений (рекомендация В2)
• Мониторинг и менеджмент побочных явлений, особенно у пациентов с портальной гипертензией, низким числом тромбоцитов (<100,000/мл), лейкоцитов, эритроцитов и низким уровнем альбумина в плазме (35г/л) должен быть особенно тщательным. Факторы роста (рекомбинантный эритропоэтин, агонист тромбопоэтина) могут быть полезны для данной группы пациентов (рекомендация C2)
• Независимо от УВО, пациентам с циррозом печени необходимо не реже 1 раза в 3-6 месяцев проводить УЗИ ОБП и определять уровень АФП с целью скрининга ГЦК, (рекомендация А1)
Пациенты, которым показана трансплантация печени
Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с терминальной стадией заболевания печени. Однако при ВГС происходит повторное инфицирование графта после трансплантации.
• У пациентов, ожидающих трансплантацию печени, ПВТ при достижении УВО предотвращает возможное повторное инфицирование графта (рекомендация В2)
• ПВТ может быть начата во время ожидания ТП с целью достижения УВО или как минимум снижения HCV RNA до уровня неопределяемого перед ТП (рекомендация С2)
• У пациентов со стадией цирроза В по Чайлд-Пью проведение ПВТ может быть рассмотрено в индивидуальном порядке в высокоспециализированных центрах, предпочтительно у пациентов с благоприятными предикторами ответа (рекомендация С2)
• Пациентам со стадией цирроза С по Чайлд-Пью проведение ПВТ не рекомендуется, так как сопряжено с высоким риском жизнеугрожающих осложнений (рекомендация А1)
• Лечение может быть начато с низких доз ПегИНФ и РБВ, с последующим повышением дозы или с полной дозы. В последнем случае снижение дозы и перерывы в лечении потребуются более чем в 50% случаев (рекомендация А2)
• У пациентов с асцитом во время ПВТ целесообразно профилактическое назначение норфлоксацина
Пациенты после трансплантации печени
• Пациентам, инфицированным вирусом 1 генотипа, может быть назначена тройная терапия с использованием телапревира или боцепревира, но при этом необходим тщательный мониторинг и подбор соответствующих дозировок такролимуса и циклоспорина (рекомендация В1)
• Отторжение графта происходит редко, но может наблюдаться во время лечения ИНФ-α (рекомендация С2)
• Биопсия печени должна проводиться каждый раз при ухудшении ФПП во время ПВТ (рекомендация С2)
Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ
Прогрессирование заболевания печени происходит быстрее при ко-инфекции ВГС/ВИЧ, в особенности при низком уровне CD4 клеток и ослабленной иммунной системе. По этой причине, у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, необходимо рассмотреть возможность более раннего назначения АРВТ.
• Показания для назначения ПВТ пациентам с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны показаниям для пациентов с моноинфекцией ВГС (рекомендация В2)
• Для пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ могут быть использованы такие же схемы ПВТ на основе ПегИНФ-α, что и пациентам с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2). Следует иметь ввиду, что сокращение сроков терапии у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, до 24 недель не допускается
• Пациенты, инфицированные ВИЧ и ВГС 1 генотипа, могут быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения тройной терапии с телапревиром или боцепревиром, но особое внимание должно быть уделено предотвращению нежелательных лекарственных взаимодействий (рекомендация B1)
• Пациентам с количеством CD4 лимфоцитов >500 клеток/мкл назначается только ПВТ ХГС
• При снижении количества CD4 лимфоцитов <350 клеток/мкл возможно одновременное назначение АРВТ и ПВТ, но необходимо учитывать возможное лекарственное взаимодействие и усугубление нежелательных побочных явлений
• В случае выраженного иммунодефицита (CD4 лимфоциты <200 клеток/мкл), следует начать с АРВТ и после повышения иммунитета (CD4 лимфоциты >350 клеток/мкл) можно подключать ПВТ
• Во время лечения ХГС ПегИНФ и РБВ нельзя применять в схемах АРВТ зидовудин (AZT), ставудин (D4T) и диданозин (ddI)
• Тройная терапия с телапревиром может быть использована со следующими АРВ-препаратами без коррекции дозы: атазанавир/ритонавир, ралтегравир, рилпривирин, этравирин, тенофовир, абакавир, эмтрицитабин и ламивудин. При одновременном применении эфавиренза и телапревира следует увеличить дозу телапревира до 1125 мг три раза в сутки
• Тройная терапия с боцепревиром может быть использована со следующими АРВ-препаратами без коррекции дозы: ралтегравир, этравирин, тенофовир, абакавир, эмтрицитабин и ламивудин
• Возможно более раннее (CD4 лимфоциты >350 и <500 клеток/мкл) назначение АРВТ пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, учитывая взаимоотягощающее действие вирусов на течение обоих заболеваний (в случае принятия соответствующих рекомендаций в Национальном протоколе по АРВТ при ВИЧ-инфекции)
Пациенты с ко-инфекцией ВГВ
Чаще у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ, уровень ДНК ВГВ низкий или неопределяемый. Несмотря на то, что данный показатель может широко варьировать, ВГС обычно является основным фактором активности ХГ
• Пациенты должны быть пролечены ПегИНФ-α, РБВ и ИП по тем же правилам, что и пациенты с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2)
• Если репликация ВГВ находится на значительном уровне до, во время или после эрадикации ВГС, можно назначить нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (рекомендация C2)
• Длительность терапии ПегИНФ-α у данной категории пациентов должна корреспондироваться с соответствующими стандартами лечения ХГВ
Пациенты с хроническим заболеванием почек/находящиеся на гемодиализе
ВГС инфекция является наиболее распространенной у пациентов, находящихся на гемодиализе, и ассоциируется с повышенным риском общей летальности и летальности, связанной с заболеваниями печени. Модификация доз препаратов в зависимости от почечной функции приведена в Таблице 13.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе, особенно те из них, кому планируется трансплантации почки, должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для ПВТ (рекомендация A2)
• ПВТ должна включать ПегИНФ-α в уменьшенной дозировке (рекомендация A1)
• РБВ может быть использован в уменьшенных дозах с осторожностью (рекомендация B2)
• Телапревир и боцепревир могут быть с осторожностью использованы у пациентов с нарушением клиренса креатинина, возможно потребуется коррекция дозировок
(рекомендация С1)
Таблица 13. Модификация дозы препаратов в зависимости от почечной функции
| Клиренс креатинина | ПегИНФ-α 2а мкг/неделю | ПегИНФ-α 2b мкг/кг/неделю | Рибавирин |
| 30-50 мл/мин | 180 | 1,125 | 200 мг и 400 мг через день |
| < 30 мл/мин | 135 | 0,75 | 200 мг/день |
| Гемодиализ | 135 | 0,75 | 200 мг/день |
Пациенты с трансплантацией других органов
• Перед трансплантацией почки ПВТ может предотвратить связанную с поражением печени летальность у пациентов после трансплантации и специфические причины дисфункции почечного графта. При наличии возможности ПВТ должна проводиться у потенциальных реципиентов до трансплантации почки (рекомендация В1)
• После трансплантации ПВТ на основе ПегИНФ-α связана со значительным риском отторжения графта и может назначаться только при наличии строгих (жизненных) показаний, например агрессивных холестатических вариантах гепатита (рекомендация А1)
Пациенты, активно употребляющие наркотики или находящиеся на постоянной заместительной терапии
• ПИН необходимо регулярно и добровольно тестировать на наличие anti-HCV и, в случае отрицательного результата, не реже чем каждые 6-12 месяцев (рекомендация В1)
• ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления наркотиков (рекомендация В1)
• ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления алкоголя (рекомендация А1)
• ПИН могут быть включены в реализуемые на территории РК комплексные программы по снижению вреда, в том числе в местах лишения свободы (рекомендация В1)
• Использование инъекционных наркотиков в прошлом или на момент начала лечения не ассоциируется со снижением УВО, и решение о лечении должно приниматься в индивидуальном порядке (рекомендация B1)
• Помимо медицинских показаний, до принятия решения о проведении ПВТ необходимо оценить социальные факторы и прогнозируемую приверженность пациента к терапии (рекомендация А1)
• Обучение перед лечением должно включать обсуждение способов передачи ВГС, факторов риска прогрессирования фиброза, методов лечения, риска повторного заражения и комплекса мер по снижению вреда (рекомендация B1)
• ПВТ у данной категории пациентов должна проводиться мультидисциплинарной командой с участием психиатра/нарколога (рекомендация А1)
• В индивидуальном порядке телапревир и боцепревир можно использовать у ПИН, находящихся на ОЗТ (рекомендация B1). При лечении телапревиром и боцепревиром не требуется индивидуальный подбор доз метадона и бупренорфина, но необходимо отслеживать признаки опиоидной токсичности или абстиненции (рекомендация B1)
• ОЗТ не является противопоказанием к трансплантации печени (рекомендация А1)
Пациенты с гемоглобинопатиями
Наиболее распространенной гемоглобинопатией, связанной с ХГС, является талассемия, при которой требуется частое переливание крови. В нескольких опубликованных отчетах по клиническим исследованиям у таких пациентов прослеживалась более высокая частота возникновения анемии во время лечения ПегИНФ и РБВ. Поэтому их можно лечить при помощи стандартной комбинированной терапии, но такие осложнения, как анемия должны находиться под строгим контролем с использованием факторов роста и переливаний крови в случае необходимости.
ХГС также часто наблюдается у лиц, имеющих серповидноклеточную анемию. В отношении данной популяции не было опубликовано каких-либо результатов клинических исследований с применением ПВТ. Отдельные случаи были успешно пролечены с помощью ПегИНФ и РБВ.
Наблюдение за пациентами, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной
Пациенты, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной должны находиться под постоянным наблюдением. Причины по которым пациент не получил лечение, а также причины неэффективности лечения должны быть документально зафиксированы. В случае неэффективности двойной или тройной терапии необходимо четко документировать вариант вирусологического ответа на терапию
• Пациенты с ХГС, которые не проходили курс лечения, и те, у которых отсутствовал ответ на предыдущую терапию, должны находиться под постоянным врачебным наблюдением (рекомендация C2)
• Неинвазивные методы диагностики стадии фиброза лучше всего подходят для динамического наблюдения за пациентами (рекомендация C2)
• Скрининг ГЦК должен проводиться регулярно (рекомендация А2) с интервалом в 6 месяцев при ХГС без ЦП и каждые 3 месяца – в случаях ЦП
• В целом, данной категории пациентов целесообразно проводить динамическое обследование, включающее ОАК с подсчетом тромбоцитов, ФПП, АФП, УЗИ ОБП, непрямую эластографию печени (за исключением пациентов с верифицированным ЦП), ЭГДС (при ЦП)
Беременные с ХГС
• Частота носительства anti-HCV у беременных в популяции РК не превышает 2%
• Наличие хронической инфекции ВГС при компенсированном заболевании печени не является противопоказанием для вынашивания беременности, естественного родоразрешения и грудного вскармливания
• Риск инфицирования детей, рожденных от матерей, инфицированных HCV, составляет 1-5%
• ПВТ во время беременности абсолютно противопоказана
Адьювантная терапия
У пациентов с явлениями внутрипеченочного холестаза обосновано применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг на ночь) и адеметионина (1200 мг в первой половине дня). Кроме того, на основании проведенного в России исследования показано, что добавление перорального адеметионина к ПВТ у больных с ХГС приводило к достоверно более редкому развитию и меньшей выраженности депрессивного синдрома
у пациентов с ЦП и его осложнениями проводится согласно соответствующим протоколам.
Профилактические мероприятия
Первичная профилактика
Вакцина против ВГС на данный момент не разработана. Риск инфицирования можно снизить, избегая воздействия таких факторов, как:
• потребление наркотиков
• проведение немедицинских инвазивных манипуляций (татуаж, пирсинг, маникюр, педикюр и т.д.)
• совместное использование (в том числе членами семьи) предметов личной гигиены и ухода, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью (ножницы, бритвы, зубные щетки и т.д.)
• беспорядочные половые связи с незащищенным сексом с лицами, инфицированными гепатитом С
• донорство крови и органов лицами, инфицированными ВГС
• проведение медицинских инвазивных манипуляций при ненадлежащей обработке оборудования и материалов (акупунктура, стоматологические и косметологические манипуляции, гирудотерапия и т.д.)
• излишнее использование инвазивных медицинских манипуляций (инъекции, инфузии, плазмаферез, эндоскопические и хирургические вмешательства)
• переливание небезопасных продуктов крови
• несоблюдение техники безопасности медицинскими работниками
Вторичная и третичная профилактика
Для людей, инфицированных вирусом гепатита С, рекомендуются следующие меры:
• получение информации и консультирование в отношении вариантов передачи инфекции, способов профилактики, медицинской помощи и лечения
• иммунизация вакцинами против гепатита А и В
• регулярный контроль (учет по месту жительства) и получение своевременной и надлежащей медицинской помощи, включая, при необходимости, противовирусную терапию
• исключение/коррекция факторов прогрессирования хронического заболевания печени (потребление наркотиков, алкоголя, табака, избыточный вес, ИР, СД, ко-инфекция ВИЧ)
Дальнейшее ведение
Дальнейшее ведение пациентов, которые достигли УВО
• Пациентам, достигшим УВО, следует определить HCV RNA и активность АЛТ через 48 недель после окончания лечения. В случае отрицательного результата ПЦР и нормальных показателей трансаминаз, наблюдение за пациентами, не имеющими ЦП, может быть прекращено (рекомендация С2)
• Пациентам с ЦП, достигшим УВО, необходимо продолжить скрининг на наличие ГЦК не реже, чем каждые 6 месяцев (рекомендация B1)
• Частота ре-инфекции после успешного лечения ВГС среди групп повышенного риска, например ПИН, составляет 1-5 % в год. ПИН, достигшие УВО, и продолжающие потребление ПАВ, нуждаются в ежегодном скрининге на наличие HCV RNA (рекомендация B2)
• Так как гипотиреоз может возникнуть после окончания лечения, необходимо проконтролировать уровень ТТГ спустя 1 и 2 года.
Индикаторы эффективности лечения:
• Биохимический ответ (нормализация активности АЛТ и АСТ)
• Устойчивый вирусологический ответ
• Улучшение гистологической картины, либо данных непрямой эластометрии печени
• Снижение риска прогрессирования заболевания, развития ЦП и ГЦК
