Как расшифровывается эхс? Значения аббревиатур и сокращений на сайте

В сутки человеку требуется потреблять 80-100г липидов, из них 25-30г растительного масла, 30-50г сливочного масла и 20-30г жира животного происхождения.

Потребность в пищевых липидах зависит от возраста. Новорожденным до 3 месяцев требуется 6,5 г/кг липидов, детям до 6 месяцев — 6 г/кг, детям после 6 месяцев – 5,5 г/кг, взрослым – 1,4 г/кг, пожилым – 0,5 г/кг. Причины: 1). основным источником энергии для детей грудного возраста являются липиды, а для взрослых людей — глюкоза. 2). Энергозатраты с возрастом снижаются.

Потребность в липидах увеличивается на холоде, при физических нагрузках, в период выздоровления и при беременности.

С пищей в норме поступает около 85-90г ТГ, 1г ФЛ, 0,3—0,5 г ХС (в основном в виде эфиров). Растительные масла содержат много полиеновых незаменимых (линолевая до 60%, линоленовая) жирных кислот, фосфолипидов (удаляются при рафинировании). Сливочное масло содержит много витаминов А, Д, Е.

Все природные липиды хорошо перевариваются, масла усваиваются лучше жиров. При смешанном питании сливочное масло усваивается на 93-98%, свиной жир — на 96-98%, говяжий жир – на 80-94%, подсолнечное масло – на 86-90%. Длительная тепловая обработка (> 30 мин) разрушает полезные липиды, при этом образуются токсические продукты окисления жирных кислот и канцерогенные вещества.

При недостаточном поступлении липидов с пищей снижается иммунитет, снижается продукция стероидных гормонов, нарушается половая функция. При дефиците линолевой кислоты развивается тромбоз сосудов и увеличивается риск раковых заболеваний. При избытке липидов в пище развивается атеросклероз и увеличивается риск рака молочной железы и толстой кишки.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЛИПИДОВ

Переваривание – это гидролиз пищевых веществ до их ассимилируемых форм.

Лишь 40-50% пищевых липидов расщепляется полностью, от 3% до 10% пищевых липидов всасываются в неизмененном виде.

Так как липиды не растворимы в воде, их переваривание и всасывание имеет свои особенности и протекает в несколько стадий:

1) Липиды твердой пищи при механическом воздействии и под влиянием ПАВ желчи смешиваются с пищеварительными соками с образованием эмульсии (масло в воде). Образование эмульсии необходимо для увеличения площади действия ферментов, т.к. они работают только в водной фазе. Липиды жидкой пищи (молоко, бульон и т.д.) поступают в организм сразу в виде эмульсии;

2) Под действием липаз пищеварительных соков происходит гидролиз липидов эмульсии с образованием водорастворимых веществ и более простых липидов;

3) Выделенные из эмульсии водорастворимые вещества всасываются и поступают в кровь. Выделенные из эмульсии более простые липиды, соединяясь с компонентами желчи, образуют мицеллы;

4) Мицеллы обеспечивают всасывание липидов в клетки эндотелия кишечника.

Ротовая полость

В ротовой полости происходит механическое измельчение твердой пищи и смачивание ее слюной (рН=6,8).

У грудных детей здесь начинается гидролиз ТГ с короткими и средними жирными кислотами, которые поступают с жидкой пищей в виде эмульсии. Гидролиз осуществляет лингвальная триглицеридлипаза («липаза языка», ТГЛ), которую секретируют железы Эбнера, находящиеся на дорсальной поверхности языка.

Желудок

Так как «липаза языка» действует в диапазоне 2-7,5 рН, она может функционировать в желудке в течение 1-2 часов, расщепляя до 30% триглицеридов с короткими жирными кислотами. У грудных детей и детей младшего возраста она активно гидролизует ТГ молока, которые содержат в основном жирные кислоты с короткой и средней длиной цепей (4—12 С). У взрослых людей вклад «липазы языка» в переваривание ТГ незначителен.

В главных клетках желудка вырабатывается желудочная липаза, которая активна при нейтральном значении рН, характерном для желудочного сока детей грудного и младшего возраста, и не активна у взрослых (рН желудочного сока ~1,5). Эта липаза гидролизует ТГ, отщепляя, в основном, жирные кислоты у третьего атома углерода глицерола. Образующиеся в желудке ЖК и МГ далее участвуют в эмульгировании липидов в двенадцатиперстной кишке.

Тонкая кишка

Основной процесс переваривания липидов происходит в тонкой кишке.

1. Эмульгированиелипидов (смешивание липидов с водой) происходит в тонкой кишке под действием желчи. Желчь синтезируется в печени, концентрируется в желчном пузыре и после приёма жирной пищи выделяется в просвет двенадцатиперстной кишки (500-1500 мл/сут).

Жёлчь это вязкая жёлто-зелёная жидкость, имеет рН=7,3-8.0, содержит Н₂О – 87-97%, органические вещества (желчные кислоты – 310 ммоль/л (10,3-91,4 г/л), жирные кислоты – 1,4-3,2 г/л, пигменты желчные – 3,2 ммоль/л (5,3-9,8 г/л), холестерин – 25 ммоль/л (0,6-2,6) г/л, фосфолипиды – 8 ммоль/л) и минеральные компоненты (натрий 130-145 ммоль/л, хлор 75-100 ммоль/л, НСО₃^— 10-28 ммоль/л, калий 5-9 ммоль/л). Нарушение соотношение компонентов желчи приводит к образованию камней.

Жёлчные кислоты (производные холановой кислоты) синтезируются в печени из холестерина (холиевая, и хенодезоксихолиевая кислоты) и образуются в кишечнике (дезоксихолиевая, литохолиевая, и д.р. около 20) из холиевой и хенодезоксихолиевой кислот под действием микроорганизмов.

В желчи желчные кислоты присутствуют в основном в виде конъюгатов с глицином (66-80%) и таурином (20-34%), образуя парные желчные кислоты: таурохолевую, гликохолевую и д.р.

Соли жёлчных кислот, мыла, фосфолипиды, белки и щелочная среда желчи действуют как детергенты (ПАВ), они снижают поверхностное натяжение липидных капель, в результате крупные капли распадаются на множество мелких, т.е. происходит эмульгирование. Эмульгированию также способствует перистальтика кишечника и выделяющийся, при взаимодействии химуса и бикарбонатов СО₂: Н НСО₃^— → Н₂СО₃ → Н₂О ↑СО₂.

2. Гидролизтриглицеридов осуществляет панкреатическая липаза. Ее оптимум рН=8, она гидролизует ТГ преимущественно в положениях 1 и 3, с образованием 2 свободных жирных кислот и 2-моноацилглицерола (2-МГ). 2-МГ является хорошим эмульгатором.

28% 2-МГ под действием изомеразы превращается в 1-МГ. Большая часть 1-МГ гидролизуется панкреатической липазой до глицерина и жирной кислоты.

В поджелудочной железе панкреатическая липаза синтезируется вместе с белком колипазой. Колипаза образуется в неактивном виде и в кишечнике активируется трипсином путем частичного протеолиза. Колипаза своим гидрофобным доменом связывается с поверхностью липидной капли, а гидрофильным способствует максимальному приближению активного центра панкреатической липазы к ТГ, что ускоряет их гидролиз.

3. Гидролизлецитина происходит с участием фосфолипаз (ФЛ): А₁, А₂, С, D и лизофосфолипазы (лизоФЛ).

В результате действия этих четырех ферментов фосфолипиды расщепляются до свободных жирных кислот, глицерола, фосфорной кислоты и аминоспирта или его аналога, например, аминокислоты серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фосфолипазы А2 только до лизофосфолипидов и в таком виде может поступать в стенку кишечника.

ФЛ А₂ активируется частичным протеолизом с участием трипсина и гидролизует лецитин до лизолецитина. Лизолецитин является хорошим эмульгатором. ЛизоФЛ гидролизует часть лизолецитина до глицерофосфохолина. Остальные фосфолипиды не гидролизуются.

4. Гидролизэфиров холестерина до холестерина и жирных кислот осуществляет холестеролэстераза, фермент поджелудочной железы и кишечного сока.

5. Мицеллообразование

Водонерастворимые продукты гидролиза (жирные кислоты с длинной цепью, 2-МГ, холестерол, лизолецитины, фосфолипиды) вместе с компонентами желчи (солями жёлчных кислот, ХС, ФЛ) образуют в просвете кишечника структуры, называемые смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы построены таким образом, что гидрофобные части молекул обращены внутрь мицеллы (жирные кислоты, 2-МГ, 1-МГ), а гидрофильные (желчные кислоты, фосфолипиды, ХС) — наружу, поэтому мицеллы хорошо растворяются в водной фазе содержимого тонкой кишки. Стабильность мицелл обеспечивается в основном солями жёлчных кислот, а также моноглицеридами и лизофосфолипидами.

Регуляция переваривания

Пища стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь холецистокинина (панкреозимин, пептидный гормон). Он вызывает выделение в просвет двенадцатиперстной кишки желчи из желчного пузыря и панкреатического сока из поджелудочной железы.

Кислый химус стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь секретина (пептидный гормон). Секретин стимулирует секрецию бикарбоната (НСО₃^—) в сок поджелудочной железы.

Секреторный аппарат кишечника к моменту рождения ребенка в целом сформирован, в кишечном соке находятся те же ферменты, что и у взрослых, но активность их низкая. Особенно напряженно идет процесс переваривания жиров из-за низкой активности липолитических ферментов. У детей, находящихся на грудном вскармливании, эмульгированные желчью липиды на 50% расщепляются под влиянием липазы материнского молока.

Переваривание липидов жидкой пищи

ВСАСЫВАНИЕ ПРОДУКТОВ ГИДРОЛИЗА

1. Водорастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке без участия мицелл. Холин и этаноламин всасываются в виде ЦДФ производных, фосфорная кислота — в виде Na и K солей, глицерол — в свободном виде.

2. Жирные кислоты с короткой и средней цепью, всасываются без участия мицелл в основном в тонкой кишке, а часть уже в желудке.

3. Водонерастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке с участием мицелл. Мицеллы сближаются со щёточной каймой энтероцитов, и липидные компоненты мицелл (2-МГ, 1-МГ, жирные кислоты, холестерин, лизолецитин, фосфолипиды и т.д.) диффундируют через мембраны внутрь клеток.

Рециклирование компоненты желчи

Вместе с продуктами гидролиза всасываются компоненты желчи — соли жёлчных кислот, фосфолипиды, холестерин. Наиболее активно соли жёлчных кислот всасываются в подвздошной кишке. Жёлчные кислоты далее попадают через воротную вену в печень, из печени вновь секретируются в жёлчный пузырь и далее опять участвуют в эмульгировании липидов. Этот путь жёлчных кислот называют «энтерогепатическая циркуляция». Каждая молекула жёлчных кислот за сутки проходит 5— 8 циклов, и около 5% жёлчных кислот выделяется с фекалиями.

НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЛИПИДОВ. СТЕАТОРЕЯ

Нарушение переваривания липидов может быть при:

1) нарушение оттока жёлчи из жёлчного пузыря (желчекаменная болезнь, опухоль). Уменьшение секреции жёлчи вызывает нарушение эмульгирования липидов, что ведет к снижению гидролиза липидов пищеварительными ферментами;

2) нарушение секреции сока поджелудочной железы приводит к дефициту панкреатической липазы и снижает гидролиз липидов.

Нарушение переваривания липидов тормозит их всасывание, что приводит к увеличению количества липидов в фекалиях — возникает стеаторея (жирный стул). В норме в фекалиях липидов не более 5%. При стеаторее нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К) и незаменимых жирных кислот (витамин F), поэтому развиваются гиповитаминозы жирорастворимых витаминов. Избыток липидов связывает вещества нелипидной природы (белки, углеводы, водорастворимые витамины), и препятствует их перевариванию и всасыванию. Возникают гиповитаминозы по водорастворимым витаминам, белковое и углеводное голодание. Непереваренные белки подвергаются гниению в толстой кишке.

ОБМЕН ЛИПИДОВ В ЭНТЕРОЦИТАХ

Липиды поступают в энтероциты как из просвета кишечника, так и из тканей. Большая часть липидов, поступивших в энтероцит, подвергается ресинтезу.

1. 1-МГ гидролизуется кишечной липазой до глицерина и жирной кислоты.

2. Короткоцепочечные жирные кислоты, ФЛ (кроме лецитина) и часть глицерина без изменений направляются из энтероцита в кровь.

3.Длинноцепочечные эндогенные и экзогенные жирные кислоты под действием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы) активируются, образуя Ацил~КоА:

RCOOH HS-КоА АТФ → Ацил~КоА АМФ ФФн

При ресинтезе ТГ Ацил~КоА с участием ацилтрансферазы этерифицирует 2-МГ до ДГ, а затем до ТГ: 2-МГ Ацил~КоА → 1,2-ДГ HS-КоА,

1,2-ДГ Ацил~КоА → ТГ HS-КоА

При ресинтезе ФЛ на 1,2-ДГ переносится фосфохолин или фосфоэтаноламин с ЦДФ.

1,2-ДГ ЦДФ-холин → лецитин ЦМФ

1,2-ДГ ЦДФ-этаноламин → кефалин ЦМФ

В клетках слизистой оболочки тонкой кишки синтезируются в основном видоспецифичные ТГ. Однако при поступлении с пищей ТГ с необычными жирными кислотами, например бараньего жира, в адипоцитах появляются ТГ, содержащие кислоты, характерные для бараньего жира (насыщенные разветвлённые жирные кислоты).

5.Глицерофосфатный путь синтеза ТГ и ФЛ

глицерол АТФ → глицеро-ф АДФ Фермент: глицерокиназа

глицеро-ф Ацил~КоА → лизофосфатид HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза

лизофосфатид Ацил~КоА → фосфатид HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза

фосфатид Н₂О → 1,2-ДГ Фн Фермент: фосфатидаза

1,2-ДГ Ацил~КоА → ТГ HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза

1,2-ДГ ЦДФ-холин → лецитин ЦМФ Фермент: холинтрансфераза

1,2-ДГ ЦДФ-этаноламин → кефалин ЦМФ

6. При ресинтезе лецитина Ацил~КоА с участием ацилтрансферазы этерифицирует лизолецитин до лецитина: лизолецитин Ацил~КоА → лецитин HS-КоА

7. При ресинтез эфиров холестерина Ацил~КоА с участием ацилхолестеролацилтрансферазы (АХАТ) этерифицирует холестерин до эфира холестерина:

Ацил~КоА ХС → ЭХС HS-КоА

От активности АХАТ зависит скорость поступления экзогенного холестерола в организм.

ТРАНСПОРТ ЛИПИДОВ В ОРГАНИЗМЕ

Транспорт липидов в организме идет двумя путями:

1) жирные кислоты транспортируются в крови с помощью альбуминов;

2) ТГ, ФЛ, ХС, ЭХС и д.р. липиды транспортируются в крови в составе липопротеинов.

Обмен липопротеинов

Липопротеины (ЛП) – это надмолекулярные комплексы сферической формы, состоящие из липидов, белков и углеводов. ЛП имеют гидрофильную оболочку и гидрофобное ядро. В гидрофильную оболочку входят белки и амфифильные липиды — ФЛ, ХС. В гидрофобное ядро входят гидрофобные липиды — ТГ, эфиры ХС и т.д. ЛП хорошо растворимы в воде.

В организме синтезируются несколько видов ЛП, они отличаются химическим составом, образуются в разных местах и осуществляют транспорт липидов в различных направлениях.

ЛП разделяют с помощью:

1) электрофореза, по заряду и размеру, на α-ЛП, β-ЛП, пре-β-ЛП и ХМ;

2) центрифугирования, по плотности, на ЛПВП, ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ХМ.

Соотношение и количество ЛП в крови зависит от времени суток и от питания. В постабсорбтивный период и при голодании в крови присутствуют только ЛПНП и ЛПВП.

Основные виды липопротеинов

Апобелки

Белки, входящие в состав ЛП, называются апопротеины (апобелки, апо). К наиболее распространенным апопротеинам относят: апо А-I, А-II, В-48, В-100, С-I, С-II, С-III, D, Е. Апобелки могут быть периферическими (гидрофильные: А-II, С-II, Е) и интегральными (имеют гидрофобный участок: В-48, В-100). Периферические апо переходят между ЛП, а интегральные – нет. Апопротеины выполняют несколько функций:

Ферменты транспорта липидов

Липопротеинлипаза(ЛПЛ) (КФ 3.1.1.34, ген LPL, около 40 дефектных аллелей) связана с гепарансульфатом, находящимся на поверхности эндотелиальных клеток капилляров кровеносных сосудов. Она гидролизует ТГ в составе ЛП до глицерина и 3 жирных кислот. При потере ТГ, ХМ превращаются в остаточные ХМ, а ЛПОНП повышают свою плотность до ЛППП и ЛПНП.

Апо С-II ЛП активирует ЛПЛ, а фосфолипиды ЛП участвуют в связывании ЛПЛ с поверхностью ЛП. Синтез ЛПЛ индуцируется инсулином. Апо С-III ингибирует ЛПЛ.

ЛПЛ синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в легких, селезёнке, клетках лактирующей молочной железы. Ее нет в печени. Изоферменты ЛПЛ разных тканей отличаются по значением Кm. В жировой ткани ЛПЛ имеет Кm в 10 раз больше, чем в миокарде, поэтому в жировая ткань поглощает жирные кислоты только при избытке ТГ в крови, а миокард – постоянно, даже при низкой концентрации ТГ в крови. Жирные кислоты в адипоцитах используются для синтеза ТГ, в миокарде как источник энергии.

Печёночная липаза находиться на поверхности гепатоцитов, она не действует на зрелые ХМ, а гидролизует ТГ в ЛППП.

Лецитин: холестерол-ацил-трансфераза (ЛХАТ) находиться в ЛПВП, она переносит ацил с лецитина на ХС с образование ЭХС и лизолецитина. Ее активируют апо А-I, А-II и С-I.

лецитин ХС → лизолецитин ЭХС

ЭХС погружается в ядро ЛПВП или переноситься с участием апо D на другие ЛП.

1. Абеталипопротеинемия (синдром Бассена-Корнцвейга)

При наследственном дефекте гена апо В — нарушается синтез апо В-100 в печени и апо В-48 в кишечнике. В результате в энтероцитах не формируются ХМ, а в печени — ЛПОНП. В клетках этих органов накапливаются капли ТГ, нарушается всасывание пищевых липидов.

В крови наблюдается полное отсутствие ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, уменьшение количества ХС, ФЛ, высших полиненасыщенных жирных кислот, Е и А витаминов.

Уже на первом месяце жизни отмечаются плохой аппетит, обильные испражнения с признаками стеатореи, гипотрофия. Развивается акантоцитоз (акантоциты — эритроциты с множественными шиловидными выростами), анемия, аритмия. Вследствие демиелинизации аксонов возникает прогрессирующая атаксия, нистагм, пигментная дегенерация сетчатки и отставание в умственном развитии.

Атаксия — это нарушение координации движений при поражении лобных долей головного мозна, мозжечка, путей глубокой чувствительности в спинном и головном мозге.

2. Семейная хиломикронемия ( гиперлипопротеинемии типа I) (менее 1% всех случаев гиперлипопротеинемии)

Генетические дефекты ЛПЛ или апо С-II вызывают нарушение катаболизма ХМ, приводящий к гиперхиломикронемии. Высокий уровень ХМ сохраняется в плазме крови спустя 12 ч после приема пищи. За счет избытка ХМ плазма крови по виду напоминает молоко, при отстаивании ХМ образуют на ее поверхности сливкообразный слой. Хиломикронемия сопровождается гипертриглицеролемией — уровень ТГ в крови может превышать 11,3 ммоль/л. Содержание ХС остается нормальным или повышается (гиперхолестеринемия). Коэффициент ХС/ТГ менее 0,2. Развитие атеросклероза не характерно.

Семейная хиломикронемия возникает у детей в возрасте до 10 лет. У больных происходит отложение ТГ в коже и сухожилиях в виде ксантом. Эруптивные ксантомы могут занимать большую часть поверхности кожи.

ТГ также откладываются в печени, селезенке, поджелудочной железе и других органах, что вызывает в этих органах сужение просвета сосудов, уменьшение кровотока, развитие тромбозов и ишемических некрозов. Развивается панкреатит, гепато- и спленомегалия.

У пациентов нарушается память, возникают абдоминальные боли, тошнота, рвота, желтушность кожи, липемия роговицы. Прогрессирование панкреатита часто бывает причиной смерти больных.

ОБМЕН β-ЛИПОПРОТЕИНОВ

В промежутках между приемами пищи и при голодании необходимые для тканей липиды синтезируются преимущественно в печени. Печень — основной орган, где идёт синтез жирных кислот, ХС, ФЛ из продуктов гликолиза. Скорость синтеза липидов в печени существенно зависит от состава пищи. Если в пище содержится более 10% липидов, то скорость синтеза липидов в печени резко снижается.

Транспорт липидов из печени осуществляется с участием ЛПОНП. Синтез ЛПОНП идет также как и ХМ. Сначала на рибосомах синтезируется апо В-100, который потом в аппарате Гольджи соединяется с липидами. Так как апо В-100 очень «длинный» белок (11536 АК), он покрывает поверхность всего ЛП.

После секреции ЛПОНП из печени в кровь, на них с ЛПВП переходят апо С-II и апо Е. Апо С-II активирует ЛПЛ, которая гидролизует ТГ ЛПОНП до жирных кислот и глицерина. Глицерол с кровью транспортируется в печень, а жирные кислоты – в ткань. Параллельно с потерей ТГ, ЛПОНП получают от ЛПВП ЭХС и ХС. В результате плотность ЛПОНП увеличивается, он превращается сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП, при этом на ЛПВП возвращаются сначала апо С-II, а затем апо Е.

Содержание ЭХС и ХС в ЛППП достигает 45%; часть этих ЛП захватывается клетками печени через рецептор к ЛПНП (чувствителен к апо Е и апо В-100).

ЛПНП содержат до 55% ЭХС и ХС. ЛПНП являются основным поставщиком ХС в ткани. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА β-ЛИПОПРОТЕИНОВ

1. Семейная β-липопротеинемия ( гиперлипопротеинемия типа IIа) (10% всех случаев гиперлипопротеинемии)

Возникает при дефекте апо В-100 (точечная мутация: арг замещен на глу), в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е, снижается катаболизм ЛПНП и увеличивается их концентрация в крови. β-липопротеинемия сопровождается гиперхолестеролемией, уровень ТГ в норме.

Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС.

2. Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа IIа и IIв)

Наследственный дефект рецептора ЛПНП (к апо В/Е) (или белка апоВ-100) приводит к развитию распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии.

При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет.

У гетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено вдвое, а концентрация ХС в плазме примерно вдвое выше нормы (9-12 ммоль/л). ЛПНП фагоцитируются макрофагами. Нагруженные избытком ХС и других липидов, макрофаги откладываются в коже, сухожилиях и образуют ксантомы. Гиперхолестеролемия приводит к выраженному атеросклерозу, развитию ИБС и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта.

У гомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает норму в 5-6 раз (20-40 ммоль/л). Для пациентов характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта.

Избыток в крови ХС и ЛПНП способствует быстрому развитию атеросклероза и ИБС. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5—6 лет.

ОБМЕН ЛПВП

ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апо другим ЛП в крови и участвуют в так называемом «обратном транспорте ХС». ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде насцентных ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, ЛХАТ. В крови апо С-II и апо Е переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. насцентные ЛПВП практически не содержат ХС и ТГ и в крови обогащаются ХС, получая его из других ЛП и мембран клеток.

Для переноса ХС в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает ХС в ЭХС. Реакция активируется апо A-I, входящим в состав ЛПВП.

ЭХС перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП₃, или «зрелые ЛПВП». ЛПВП₃ частично обменивают ЭХС на ТГ, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ. В этом переносе участвует «белок, переносящий эфиры холестерина» — апо D. Таким образом, часть ЭХС переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП₃ за счёт накопления ТГ увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП₂.

Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апо А-1. На поверхности клеток печени ФЛ и ТГ ЛППП, ЛПВП₂ гидролизуются печёночной липазой, что дестабилизирует структуру поверхности ЛП и способствует диффузии ХС в гепатоциты. ЛПВП₂ в результате этого опять превращаются в ЛПВП₃ и возвращаются в кровоток.

НАРУШЕНИЯ ЛПВП

Болезнь Тэнжи

Болеют аборигены острова Тэнжи. Наследственный дефект апо А, не синтезируются ЛПВП. Нарушается транспорт излишков ХС из тканей в печень. В крови низкий уровень ХС, ФЛ, много ТГ. Макрофаги фагоцитируют в тканях излишки ХС с образованием ксантом. Накопление ХС в печени, селезенке и других лимфоидных органах вызывает гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. Может развиваться катаракта, полинейропатия и ренит. Миндалины из-за отложений ХС окрашены в оранжево-желтый цвет.

Список литературы

Берсенёв Алексей Вячеславович. Кандидатская диссертация: Трансплантация клеток эмбриональной печени и стволовых клеток костного мозга для коррекции дислипидемии и ранних стадий атерогенеза. М.: 2003.

ЛЕКЦИЯ № 13

Жировая ткань — белая и бурая: особенности химического состава, обмена белков, жиров, углеводов, энергетического метаболизма.

Жировая ткань – это разновидность соединительной ткани, составляет 15-20% веса мужчин и 20-25% веса женщин. Как и любая ткань, она состоит из клеток (адипоциты, макрофаги, тучные клетки и т.д.) и межклеточного вещества. Межклеточное вещество в жировой ткани представлено небольшим количеством волокон (коллагена и эластина) и основного вещества (гликозаминогликаны, протеоликаны).

Жировая ткань делиться на белую и бурую:

	Белая жировая ткань	Бурая жировая ткань
Количество	Много	Мало у взрослого человека, много у новорожденного
Локализация	Есть везде. Основные жировые отложения имеются под кожей (в подкожножировой клетчатке), и вокруг внутренних органов, преимущественно в области живота (висцеральный жир). Толщина жирового слоя на животе может достигать 15-20 см (откладывается под кожей и в сальнике). Значительные жировые отложения имеются в забрюшинном пространстве, где располагаются почки, поджелудочная железа, аорта и другие органы.	В чистом виде: около почек и щитовидной железы. Смешанная жировая ткань: между лопатками, на грудной клетке и плечах.
Кровоснабжение	Слабое	Очень хорошее
Цвет	Бело-желтоватый	Бурый
Строение адипоцитов	В цитоплазме имеется одна большая капля жира, ядро сплющено, вместе с органеллами оттеснено к периферии	В цитоплазме много мелких капелек жира, ядро и органеллы расположены в центре клетки, имеется много митохондрий и цитохромов.
		1. Жировой пузырек2. Ядро клетки3. Митохондрии4. Оболочка клетки
Функция	1.Синтез липидов из углеводов 2.запасающая (95% ТГ в жировой ткани, 5% — во внутренних органах и костях); 3. теплоизоляционная; 4. механическая защита органов и тканей; 5. эндокринная (секреция: лептина, эстрогенов, ангиотензиногена, адипонектина, резистина, интерлейкина-6, ФНО-α); 6.Антибактериальная защита (комплементарные факторы: адипсин, комплемент С3, фактор В) 7.Регуляция воспаления (α1-кислый гликопротеин, гаптоглобин) 8.Накопление витаминов А, Д, Е 9.пассивное обезвреживание (депонирование) токсичных веществ 10. Участие в водном обмене Обеспечивает поддержание гомеостаза.	термогенез

Развитие жировой ткани

Жировая ткань развивается из мезенхимы с 30 недели эмбрионального развития. Мезенхимальная клетка превращается в липобласт, который в свою очередь, превращается в зрелую жировую клетку — адипоцит. Существует два периода активного увеличения количества адипоцитов: (1) период эмбрионального развития и (2) период полового созревания. В другие периоды жизни человека обычно размножения клеток-предшественников не происходит. Накопление жира идет только путем увеличения размеров уже существующих жировых клеток. Если количество жира в клетке достигает критической массы, клетки-предшественники получают сигнал, и начинают размножаться, давая рост новым жировым клеткам. У худого взрослого человека имеется около 35 миллиардов жировых клеток, у человека с выраженным ожирением до 125 миллиардов, то есть в 4 раза больше. Вновь образованные жировые клетки обратному развитию не подлежат, и сохраняются на всю жизнь. Если человек худеет, то они лишь уменьшаются в размерах.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Жировая ткань содержит 65-85% ТГ, 22% воды, 5,8% белка, 15 ммоль/кг калия. Из жирных кислот 42—51% приходится на олеиновую, 22—31% — на пальмитиновую, 5—14% — на пальмитоолеиновую, 3—5 % — на миристиновую, 1—5 % — на линолевую кислоты.

Состав жировой ткани зависит от области тела, глубины слоя; он может также несколько отличаться у отдельных индивидуумов. Особенно подвергается изменениям содержание воды и белка. Чем глубже под поверхностью кожи жир расположен, тем больше он содержит насыщенных кислот. У новорожденных насыщенные жиры во всех слоях содержатся в одинаковом количестве.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Энергетический обмен низкий, преимущественно анаэробный, ткань потребляет мало кислорода. Энергия АТФ в основном тратится на транспорт жирных кислот через клеточные мембраны (с участием карнитина).

Белковый обмен низкий, белки синтезируются адипоцитами преимущественно для собственных нужд. На экспорт в жировой ткани синтезируются лептин, белки острой фазы воспаления (α1-кислый гликопротеин, гаптоглобин), компоненты системы комплимента (адипсин, комплемент С3, фактор В), интерлейкины.

Углеводный обмен. Невысокий, преобладает катаболизм. Углеводный обмен в жировой ткани тесно связан с липидным.

Липидный обмен

Жировая ткань стоит на 2 месте по обмену липидов после печени. Здесь происходят реакции липолиза и липогенеза.

Липогенез. В жировой ткани синтез липидов идет в абсорбтивный период по глицерофосфатному пути. Процесс стимулируется инсулином.

Этапы липогенеза:

1. Под действием инсулина на рибосомах стимулируется синтез ЛПЛ.

2. ЛПЛ выходит из адипоцита и фиксируется на поверхности стенки капилляра с помощью гепарансульфата.

3. ЛПЛ гидролизует ТГ в составе липопротеинов

4. Образовавшийся глицерин уноситься кровью в печень.

5. Жирные кислоты из крови транспортируются в адипоцит.

6. Кроме поступающих из вне экзогенных жирных кислот, в адипоците синтезируются жирные кислоты из глюкозы. Процесс стимулируется инсулином.

7. Жирные кислоты в адипоците под действием Ацил-КоА синтетазы превращаются в Ацил-КоА.

7. Глюкоза поступает в адипоцит с участием ГЛЮТ-4 (активатор инсулин).

8. В адипоците глюкоза вступает в гликолиз с образованием ФДА (активатор инсулин).

9. В цитоплазме ФДА восстанавливается глицерол-ф ДГ до глицерофосфата:

Так как в жировой ткани нет глицерокиназы, глицерофосфат образуется только из глюкозы (не может из глицерина).

10. В митохондриях глицерофосфат под действием глицеролфосфат ацилтрансферазы превращается в лизофосфатид:

11. В митохондриях лизофосфатид под действием лизофосфатид ацилтрансферазы превращается в фосфатид:

11. Фосфатид под действием фосфотидат фосфогидролазы превращается в 1,2-ДГ:

12. 1,2-ДГ под действием ацилтрансферазы превращается в ТГ:

13. Молекулы ТГ объединяются в крупные жировые капли.

2. Липолиз. Липолиз в жировой ткани активируется при дефиците глюкозы в крови (постабсорбционный период, голодание, физическая нагрузка). Процесс стимулируется глюкагоном, адреналином, в меньшей степени СТГ и глюкокортикоидами.

В результате липолиза концентрация свободных жирных кислот в крови возрастает в 2 раза.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БУРОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Энергетический обмен. Ткань потребляет много кислорода, активно окисляет глюкозу и жирные кислоты. Энергетический обмен высокий. При этом, АТФ образуется только в реакциях субстратного фосфорилирования (2 реакции гликолиза, 1 реакции ЦТК). Причина — разобщение в митохондриях белком термогенином (РБ-1) процессов окисления и фосфорилирования, низкая активность АТФ синтетазы, отсутствие дыхательного контроля со стороны АДФ. В бурой жировой ткани вся образующаяся при окислении энергия рассеивается в виде тепла (термогенез).

Термогенез в бурой жировая ткань активируется при переохлаждении СНС, а также при излишке липидов в крови, под действием лептина. Благодаря этому повышается температура тела и снижается концентрация липидов в крови. Отсутствие бурой жировой ткани у взрослых людей является причиной 10% всех случаев ожирения.

ЛЕКЦИЯ № 14

Строение жирных кислот

Жирными кислотами (ЖК) — называются карбоновые кислоты, которые образуются при гидролизе омыляемых липидов.

В основном к жирным кислотам относятся высшие карбоновые кислоты (содержащие 12 и более атомов С). Такие ЖК водонерастворимыми, они транспортируются в крови с помощью альбуминов, а в клетках — с помощью Z-белков.

ЖК человека и животных имеют некоторые особенности строения: 1) они монокарбоновые; 2) содержат четное количество атомов С, самая распространенная длина от 16 до 18 атомов С; 3) углеродный скелет неразветвлен; 4) бывают насыщенными и ненасыщенными (мононенасыщенными и полиненасыщенными); 5). двойные связи несопряжены (разделены метиленовыми мостиками) и имеют цис-конформацию.

∆ ЖК – номера атомов С, у которых расположены двойные связи.

ω ЖК — число атомов С от последней двойной связи до конца цепи.

Биологическое значение ЖК

• полиеновые ЖК (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая) используются для синтеза БАВ – эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов, липоксинов).
• ЖК окисляются в аэробных условиях с образованием АТФ;
• ЖК являются структурным компонентом омыляемых липидов: восков, глицеролипидов, сфинголипидов, эфиров холестерина;

КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

В живых организмах катаболизм ЖК протекает как в ферментативных так и в неферментативных реакциях.

· Ферментативный катаболизм ЖК происходит в основном в реакциях β-окисления. К побочным путям относиться ферментативное α- и ω-окисление ЖК, а также деградация ЖК в пероксисомах. Хотя эти побочные пути количественно менее важны, их нарушение может приводить к тяжелым заболеваниям.

· Неферментативный катаболизм ЖК протекает в реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ).

β-окисление ЖК

β-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с неразветвленной средней и короткой углеводородной цепью. β-окисление протекает в матриксе митохондрий, при котором от С конца ЖК последовательно отделяется по 2 атома С в виде Ацетил-КоА. β-окисление ЖК происходит только в аэробных условиях и является источником большого количества энергии.

β-окисление ЖК активно протекает в красных скелетных мышцах, сердечной мышце, почках и печени. ЖК не служат источником энергии для нервных тканей, так как ЖК не проходят через гематоэнцефалический барьер, как и другие гидрофобные вещества.

β-окисление ЖК увеличивается в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе. При этом концентрация ЖК в крови увеличивается в результате мобилизации ЖК из жировых ткани.

Активация ЖК

Активация ЖК происходит в результате образования макроэргической связи между ЖК и HSКоА с образованием Ацил-КоА. Реакцию катализирует фермент Ацил-КоА синтетаза:

RCOOH HSKoA АТФ → RCO~SКоА АМФ PPн

Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н₄Р₂О₇ Н₂О → 2Н₃РО₄

Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к ЖК с различной длиной углеводородной цепи.

Транспорт ЖК

Транспорт ЖК в матрикс митохондрий зависит от длины углеродной цепи.

ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит ацил-КоА синтетазами в матриксе митохондрий.

ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на внешней мембране митохондрий), а затем переносятся в матрикс митохондрий специальной транспортной системой с помощью карнитина. Карнитин поступает с пищей или синтезируется из лизина и метионина с участием витамина С.

· В наружной мембране митохондрий фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I) катализирует перенос ацила с КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина;

· Ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитинтранслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий;

· Фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила с карнитина на внутримитохондриальный HSКоА с образованием Ацил-КоА;

· Свободный карнитин возвращается на цитозольную сторону внутренней мембраны митохондрий той же транслоказой.

Реакции β-окисление ЖК

1. β-окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАД-зависимой Ацил-КоА дегидрогеназой с образованием двойной связи (транс) между α- и β-атомами С в Еноил-КоА. Восстановленный ФАДН₂ окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 2 молекул АТФ;

2. Еноил-КоА гидратаза присоединяет воду к двойной связи Еноил-КоА с образованием β-оксиацил-КоА;

3. β-оксиацил-КоА окисляется НАД зависимой дегидрогеназой до β-кетоацил-КоА. Восстановленный НАДН₂, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 3 молекул АТФ;

4. Тиолаза с участием HКоА отщепляет от β-кетоацил-КоА Ацетил-КоА. В результате 4 реакций образуется Ацил-КоА, который короче предыдущего Ацил-КоА на 2 углерода. Образованный Ацетил-КоА окисляясь в ЦТК, обеспечивает синтез в ЦПЭ 12 молекул АТФ.

Затем Ацил-КоА снова вступает в реакции β-окисления. Циклы продолжаются до тех пор, пока Ацил-КоА не превратится в Ацетил-КоА с 2 атома С (если ЖК имела четное количество атомов С) или Бутирил-КоА с 3 атомами С (если ЖК имела нечетное количество атомов С).

Около половины ЖК в организме человека ненасыщенные. β-окисление этих кислот идёт обычным путём до тех пор, пока двойная связь не окажется между 3 и 4 атомами С. Затем фермент еноил-КоА изомераза перемещает двойную связь из положения 3-4 в положение 2-3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая необходима для β-окисления. В этом цикле β-окисления, так как двойная связь в ЖК уже имеется, первая реакция дегидрирования не происходит и ФАДН₂ не образуется. Далее циклы β-окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.

Энергетический баланс рассчитывается также как и для насыщенных ЖК с четным количеством атомов С, только на каждую двойную связь недосчитывают 1 ФАДН₂ и соответственно 2 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления пальмитолеил-КоА:

С₁₅Н₂₉СО-КоА 6 ФАД 7 НАД 7 HSKoA → 8 CH₃-CO-KoA 6 ФАДН₂ 7 НАДН₂

Энергетический баланс β-окисления пальмитолеиновой кислоты: -2 8*12 6*2 7*3=127 АТФ.

Регуляция скорости β-окисления ЖК

β-окисление активируют: НАД , АДФ (энергодефицит), ЖК, глюкагон, адреналин.

β-окисление ингибируют: НАДH₂, АТФ, инсулин.

Голод, физическая нагрузка → ↑ глюкагон, ↑ адреналин → липолиз ТГ в адипоцитах → ↑ ЖК в крови → ↑ β-окисление в аэробных условиях в мышцах, печени → 1) ↑АТФ; 2) ↑АТФ, ↑НАДH₂, ↑Ацетил-КоА, (↑ЖК) → ↓ гликолиз → ↑ экономию глюкозы, необходимую для нервной ткани, эритроцитов и т.д.

Пища → ↑ инсулин → ↑ гликолиз → ↑ Ацетил-КоА → ↑ синтез малонил-КоА и ЖК

↑ синтез малонил-КоА → ↑ малонил-КоА → ↓ карнитинацилтрансферазы I в печени → ↓ транспорт ЖК в матрикс митохондрий → ↓ ЖК в матриксе → ↓ β-окисление ЖК

Окисление ЖК в пероксисомах

В пероксисомах β-окисления ЖК протекает в модифицированной форме. Этот путь обеспечивает катаболизм в печени длинноцепочечных ЖК (С=20, 22). Продуктами окисления является актоноил-КоА, Ацетил-КоА и Н₂О₂. Н₂О₂ синтезируется аэробной дегидрогеназой при взаимодействии ФАДН₂ и О₂. Актоноил и Ацетил переходят с КоА на карнитин и направляются в митохондрии, где окисляются с образованием АТФ.

α-окисление ЖК

α-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с длинной (более 20 атомов С) и разветвленной углеводородной цепью. α-окисления протекает в нервной ткани, где преобладают ЖК с длинной цепью и в печени, куда поступают разветвленные ЖК растительной пищи (например, фитановая кислота).

При α-окислении синтез АТФ не происходит, от ЖК отщепляется по одному атому С, в виде СО₂.

Фитановая кислота, ЖК с разветвлённой углеводородной цепью, образуется из фитола, который входит в состав хлорофилла. В этой кислоте у каждого третьего атома С находится метильная группа, что делает невозможным β-окисление данной кислоты. При α-окислении фитановой кислоты вначале удаляется метильная группа, а затем происходит цикл β-окисления.

ω-Окисление ЖК

ω-Окисление протекает в ЭПР, начинается с гидроксилирования ω-углеродного атома ЖК монооксигеназой (Р₄₅₀) и в результате окисления приводит к образованию ЖК с двумя карбоксильными группами, которые разрушаются β-окислением с обеих сторон до дикарбоновых кислот: адипиновой (С₆) и субериновой кислоты (С₈), которые, выводятся с мочой.

Нарушения окисления ЖК

1) Нарушение β-окисления возникает при снижении транспорта ЖК в митохондрии.

Скорость переноса ЖК внутрь митохондрий зависит от доступности карнитина и активности карнитинацилтрансферазы I. Снижение концентрации карнитина происходит при: 1). длительном гемодиализе; 2). длительной ацидурии (карнитин выводится как основание с органическими кислотами); 3). нарушении синтеза карнитина. Карнитинацилтрансфераза I ингибируется препаратами сульфонилмочевины (лечение больных сахарным диабетом), существуют наследственные дефекты карнитинацилтрансферазы I.

В этих случаях ЖК с длинной цепью не используются как источники энергии. У таких людей снижена способность к физической активности; в мышечных клетках могут накапливаться ТГ в виде липидных капель.

2) Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной углеводородной цепи.

В митохондриях имеется 3 вида ацил-КоА-дегидрогеназ, окисляющих ЖК с длинной, средней или короткой цепью радикала. ЖК по мере укорочения радикала в процессе β-окисления последовательно окисляются этими ферментами.

Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной радикала — распространенное аутосомно-рецессивное заболевание (1:15 000). Частота дефектного гена в европейской популяции — 1:40.

Активность этой дегидрогеназы особенно важна для грудных детей, т.к. у них основным источником энергии служат ЖК со средней длиной цепи, входящие в состав ТГ молока.

Невозможность использовать ЖК как источники энергии приводит к увеличению скорости окисления глюкозы. В результате у детей развивается гипогликемия, которая является причиной внезапной смерти (10% от общего числа умерших новорождённых). Если такие дети выживают, то после голодания в течение 6—8 ч у них развиваются гипогликемические приступы (слабость, головокружение, рвота, потеря сознания). Введение глюкозы приводит к исчезновению симптомов.

Во всех случаях, когда нарушается β-окисление, ЖК накапливаются в клетках и распадаются по пути ω-окисления, которое в норме идёт с очень низкой скоростью. Окисление происходит по метильному сжатому углерода, и в результате образуются дикарбоновые кислоты, выделяющиеся с мочой. Определение этих кислот в моче может служить диагностическим признаком нарушения β-окисления.

3) Нарушение α-окисления

Болезнь Рефсума — редкое наследственное заболевание развивающейся вследствие генетических дефектов ферментов α-окисления. Фитановая кислота, поступающая с пищей, не окисляется и накапливается в организме, в основном в нервной ткани.

Это приводит у взрослых к нарушению структуры нервной ткани и развитию многих неврологических симптомов (полиневропатии, мозжечковой атаксии), нарушению зрения (пигментная дистрофия сетчатки), костным деформациям, изменениям кожи по типу ихтиоза и поражениям сердца с развитием кардиомиопатий.

У детей развиваются выраженные черепно-лицевые аномалии, мышечная гипотония, пигментный ретинит, нейросенсорная глухота, грубая задержка психомоторного развития, судороги, гепатомегалия с нарушением функции печени.

4) Нарушение деградации ЖК в пероксисомах

Из-за дефекта пероксисом нарушена деградация длинноцепочечных жирных кислот, что проявляется в синдроме Целльвегера. В клетках отмечается повышение количества жирных кислот с длинной углеводной цепью.

Синдром Целльвегера — заболевание раннего детского возраста, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу и проявляющееся мышечной гипотонией, нарушением моторики, арефлексией, кардиомиопатией, задержкой психического развития, судорогами, фиброзом печени и кистозом почек. Характерны черепно-лицевые дизморфии, атрофии зрительных нервов, помутнение хрусталика и роговицы, глаукома. С первых месяцев жизни выявляется выраженная задержка психомоторного развития.

Понятие ПОЛ объединяет все реакции неферментативного окисления полиненасыщенных ЖК, свободных или входящих в состав омыляемых липидов, протекающих по радикальному механизму. Реакции ПОЛ инициируются активными формами кислорода.

В результате появления в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счёт образования гидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению.

Регуляция ПОЛ

Процессы ПОЛ усиливаются при избытке катехоламинов (стресс), гипоксии, ишемии (при реоксигенации), повышенном содержании активных форм О₂, снижении антиоксидантной защиты, повышенном содержании ненасыщенных жирных кислот.

Активация ПОЛ происходит при воспалении и характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, атеросклерозе, развитии опухолей.

Физиологическое значение реакций ПОЛ:

1. модифицируют физико-химические свойства биомембран: увеличивают их проницаемость.

2. регулируют активность мембранных ферментов, реакции окислительного фосфорилирования.

3. участвуют в контроле клеточного деления.

4. Участвует в адаптации организма.

Повышение активности ПОЛ приводит к:

1. разрушению, фрагментации клеточных мембран, повреждению и гибели клеток.

2. модификации ЛП, особенно ЛПНП. Они становятся «липкими», легче проникают в сосудистую стенку, хорошо захватываются макрофагами, что ускоряет развитие атеросклероза.

3. накоплению продуктов ПОЛ, многие из которых токсичны, канцерогенены и мутагенены (МДА).

4. ускорению процессов старения организма.

На коже с возрастом увеличивается количество пигментных пятен. Пигмент, вызывающий образование этих пятен, называется липофусцин. Он представляет собой смесь липидов и белков, связанных между собой поперечными ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с продуктами ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, и поэтому накапливается в клетках, нарушая их функции.

АНАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Источником ЖК в организме являются синтетические процессы и пища.

ЖК, которые синтезируются в организме, называются заменимыми. Значительная их часть образуется в печени, в, меньшей степени — в жировой ткани и лактирующей молочной железе.

ЖК, которые не синтезируются в организме, но необходимы для него называются незаменимыми. Единственным источником незаменимых ЖК является пища.

У человека синтез ЖК начинается с образования пальмитиновой кислоты, из которой затем образуются другие заменимые ЖК. Кроме того, некоторые заменимые ЖК образуются из незаменимых ЖК. Субстратами для синтеза ЖК служит ацетил-КоА и НАДФН₂, образующийся в основном из глюкозы. Таким образом, избыток углеводов, поступающих в организм, трансформируется в ЖК, а затем в ТГ.

Образование субстратов, необходимых для синтеза ЖК

Образование и транспорт Ацетил-КоА. В реакциях гликолиза из глюкозы образуется ПВК, который поступает в матрикс митохондрий и превращается в Ацетил-КоА с участием ПВК ДГ. Так как внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для Ацетил-КоА, поэтому он при участии цитратсинтазы конденсируется с ЩУК с образованием цитрата:

Ацетил-КоА Оксалоацетат → Цитрат HS-КоА.

Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму. Перенос цитрата в цитоплазму происходит только при увеличении количества цитрата в митохондриях, когда изоцитратдегидрогеназа и α-кетоглутаратдегидрогеназа ингибированы высокими концентрациями НАДН₂ и АТФ (при избытке углеводов и низком энергопотреблении).

В цитоплазме цитрат расщепляется под действием фермента цитрат-лиазы:

Цитрат HSKoA АТФ → Ацетил-КоА АДФ Pн ЩУК

Образование НАДФН₂.

1) ЩУК в цитоплазме превращается в малат под действием малат ДГ, малат под действием малик-фермента превращается в ПВК, при этом образуется НАДФН₂. ПВК транспортируется обратно в матрикс митохондрий;

2) НАДФН₂ образуется в цитоплазме из глюкозы в окислительных реакциях ПФШ;

3) Цитрат изомеризуется в изоцитрат, который дегидрируется цитозольной НАДФ-зависимой ДГ до α-КГ с образованием НАДФН₂. α-КГ переноситься в матрикс митохондрий.

Синтез пальмитиновой кислоты

Образование малонил-КоА

Первая реакция синтеза ЖК — превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Это регуляторная реакция в синтезе ЖК катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой.

Ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из нескольких субъединиц, содержащих биотин.

Реакция протекает в 2 стадии:

1) СО₂ биотин АТФ → биотин-СООН АДФ Фн

2) ацетил-КоА биотин-СООН → малонил-КоА биотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза регулируется несколькими способами:

1) Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой комплексы, состоящих из 4 субъединиц. Цитрат стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность фермента увеличивается. Пальмитоил-КоА вызывает диссоциацию комплексов и снижение активности фермента;

2) Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. Глюкагон или адреналин через аденилатциклазную систему стимулируют фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА карбоксилазы, что приводит к ее инактивации. Инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу, ацетил-КоА карбоксилаза дефосфорилируется. Затем под действием цитрата происходит полимеризация протомеров фермента, и он становится активным;

3) Длительное потребление богатой углеводами и бедной липидами пищи приводит к увеличению секреции инсулина, который индукцирует синтез ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, цитратлиазы, изоцитратдегидрогеназы и ускоряет синтез ЖК и ТГ. Голодание или богатая жирами пища приводит к снижению синтеза ферментов и, соответственно, ЖК и ТГ.

Образование пальмитиновой кислоты

После образования малонил-КоА синтез пальмитиновой кислоты продолжается на мультиферментном комплексе — синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе).

Пальмитоилсинтаза — это димер, состоящий из двух идентичных полипептидных цепей. Каждая цепь имеет 7 активных центров и ацилпереносящий белок (АПБ). В каждой цепи есть 2 SH-гpyппы: одна SH-гpyппa принадлежит цистеину, другая — остатку фосфопантетеиновой кислоты. SH-группа цистеина одного мономера расположена рядом с SH-группой 4-фосфопантетеината другого протомера. Таким образом, протомеры фермента расположены «голова к хвосту». Хотя каждый мономер содержит все каталитические центры, функционально активен комплекс из 2 протомеров. Поэтому реально синтезируются одновременно 2 ЖК.

Этот комплекс последовательно удлиняет радикал ЖК на 2 атома С, донором которых служит малонил-КоА.

Реакции синтеза пальмитиновой кислоты

1) Перенос ацетила с КоА на SH-группу цистеина ацетилтрансацилазным центром;

2) Перенос малонила с КоА на SH-группу АПБ малонилтрансацилазным центром;

3) Кетоацилсинтазным центром ацетильная группа конденсируется с малонильной с образованием кетоацила и выделением СО₂.

4) Кетоацил восстанавливается кетоацил-редуктазой до оксиацила;

5) Оксиацил дегидратируется гидратазой в еноил;

6) Еноил восстанавливается еноилредуктазой до ацила.

В результате первого цикла реакций образуется ацил с 4 атомами С (бутирил). Далее бутирил переносится из позиции 2 в позицию 1 (где находился ацетил в начале первого цикла реакций). Затем бутирил подвергается тем же превращениям и удлиняется на 2 атома С (от малонил-КоА).

Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту.

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА и малонил-КоА имеет следующий вид:

CH₃-CO-SKoA 7 HOOC-CH₂-CO-SKoA 14 НАДФН₂ → C₁₅H₃₁COOH 7 СО₂ 6

Н₂О 8 HSKoA 14 НАДФ

Удлинение ЖК в элонгазных реакциях

Удлинение ЖК называется элонгацией. ЖК могут синтезироваться в результате удлинение в ЭПР пальмитиновой кислоты и других более длинных ЖК. Для каждой длины ЖК существуют свои элонгазы. Последовательность реакций аналогична синтезу пальмитиновой кислоты, однако в данном случае синтез идет не на АПБ, а на КоА. Основной продукт элонгации в печени — стеариновая кислота. В нервных тканях образуются ЖК с длинной цепью (С=20-24), необходимые для синтеза сфинголипидов.

Синтез ненасыщенных ЖК в десатуразных реакциях

Включение двойных связей в радикалы ЖК называется десатурацией. Десатурация ЖК происходит в ЭПР в монооксигеназных реакциях, катализируемых десатуразами.

Стеароил-КоА-десатураза – интегральный фермент, содержит негеминовое железо. Катализирует образование 1 двойной связи между 9 и 10 атомами углерода в ЖК. Стеароил-КоА-десатураза переносит электроны с цитохрома b₅ на 1 атом кислород, при участии протонов этот кислород образует воду. Второй атом кислорода включается стеариновую кислоту с образованием её оксиацила, который дегидрируется до олеиновой кислоты.

Десатуразы ЖК, имеющиеся в организме человека, не могут образовывать двойные связи в ЖК дистальнее девятого атома углерода, поэтому ЖК семейства ω-3 и ω-6 не синтезируются в организме, являются незаменимыми и обязательно должны поступать с пищей, так как выполняют важные регуляторные функции. Основные ЖК, образующиеся в организме человека в результате десатурации — пальмитоолеиновая и олеиновая.

Синтез α-гидрокси ЖК

В нервной ткани происходит синтез и других ЖК — α-гидроксикислот. Оксидазы со смешанными функциями гидроксилируют С₂₂ и С₂₄ кислоты с образованием цереброновой кислоты обнаруживаемой только в липидах мозга.

ЭЙКОЗАНОИДЫ

Эйкозаноиды – БАВ, образуются из полиеновых ЖК с 20 атомами С (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая). Эйкозаноиды являются тканевыми гормонами (аутокринный и паракринный эффект), с коротким периодом полураспада (секунды — минуты). Концентрация эйкозаноидов в крови низкая. Системное действие оказывают при некоторых патологиях, когда их концентрация в крови заметно повышается.

Схема образования эйкозаноидов

Полиеновые ЖК с 20 атомами С поступают в организм с пищей или синтезируются из эсенциальных полиеновых ЖК с 18 атомами С.

После выделения арахидоновой кислоты из глицерофосфолипида она выходит в цитозоль и превращается 2 путями в эйкозаноиды: 1 путь циклооксигеназный дает простагландины, простациклины и тромбоксаны; 2 путь липоксигеназный дает лейкотриены, липоксины и др. эйкозаноиды.

Эйкозаноид PGE₁: PG – простагландин, Е – заместитель в пятичленном кольце эйкозаноида, 1 – число двойных связей в боковых цепях эйкозаноида.

PG – простагландины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и эндопероксидное).

PGI – простациклины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и простое эфирное).

ТХА –тромбоксаны, имеют 2 кольца в структуре (шестичленное и простое эфирное). Синтезируются только в тромбоцитах.

LT – лейкотриены имеют 3 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

LX – липоксины имеют 4 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

Эйкозаноиды регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

Эйкозаноиды PGE, PGD, PGI функционируют через аденилатциклазную систему.

Эйкозаноиды PGF_2α, TXA₂, лейкотриены функционируют через инозитолтрифосфатную систему, увеличивая уровень кальция в цитозоле.

При преобладании в пище эйкозапентаеновой (много в рыбьем жире) над арахидоновой кислотой, она вместо арахидоновой, включается в фосфолипиды. В результате, при активации фосфолипазы А₂ из ФЛ больше выделяется эйкозапентаеновой кислоты чем арахидоновой. Из эйкозапентаеновой кислоты образуются более сильные ингибиторы тромбообразования, чем из арахидоновой, что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Инактивация эйкозаноидов происходит путем окисления гидроксильной группы в 5 положении до кетогруппы, восстановления двойной связи в 13 положении и β-окисления боковой цепи. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой.

ЛЕКЦИЯ № 15

Тема: Обмен холестерина и кетоновых тел. Атеросклероз.

КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА

К кетоновым телам (КТ) относят β-оксибутират, ацетоацетат и ацетон.

Синтез КТ

β-оксибутират и ацетоацетат синтезируются в митохондриях печени из ЖК. Ацетон образуется в крови неферментативно:

1. Под действием тиолазы 2 ацетил-КоА взаимодействуют с образованием ацетоацетил-КоА;

2. Под действием ГМГ-КоА-синтазы с ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА);

3. ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА;

4. Высокая концентрация НАДH₂, образованная при активном β-окислении ЖК, восстанавливает в печени большую часть Ацетоацетата до β-оксибутирата. Фермент β-гидроксибутират ДГ;

5. Ацетоацетат и β-гидроксибутират выделяются в кровь;

6. При высокой концентрации в крови ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон.

Регуляция синтеза КТ

Глюкагон в жировой ткани активируется распад ТГ. ЖК поступают в печень в большем количестве, чем в норме, что увеличивает скорость их β-окисления.

Глюкагон в печени направляет ЩУК на глюконеогенез, подавляя ЦТК. Образующийся из ЖК ацетил-КоА не окисляться в ЦТК, накапливается в митохондриях и идет на синтез КТ.

Регуляторный фермент синтеза КТ — ГМГ-КоА синтаза. Синтез ГМГ-КоА синтазы индуцируют высокие концентрации ЖК, ингибируют высокие концентрации НSКоА. Избыток ЖК в печени связывает НSКоА, концентрация НSКоА снижается, ГМГ-КоА-синтаза активируется. И наоборот, дефицит ЖК в печени увеличивает концентрацию НSКоА, фермент ингибируется.

Как и ЖК, КТ окисляются только в аэробных условиях, обеспечивая синтез АТФ.

1. β-Гидроксибутират, попадая в клетки, дегидрируется НАД-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. НАДН₂ направляется ЦПЭ;

2. Сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА-трансфераза активирует ацетоацетат, при переносе КоА с сукцинил-КоА на ацетоацетат. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует КТ как источники энергии;

3. Тиолаза расщепляет ацетоацетил-КоА на 2 Ацетил-КоА, которые направляются в ЦТК.

Биологическая роль КТ

КТ — хорошие топливные молекулы, окисление β-гидроксибутирата до СО₂ и Н₂О обеспечивает быстрый синтез 26 молекул АТФ. Окисление КТ, как и ЖК сберегает глюкозу, что имеет большое значение в энергоснабжении аэробных тканей при длительном голодании и физических нагрузках, когда возникает дефицит глюкозы. Для нервной ткани КТ имеют исключительное значение, так как в отличие от мышц и почек, нервная ткань практически не использует ЖК в качестве источника энергии(ЖК не проходят гематоэнцефалический барьер).

Преимущество КТ перед ЖК: 1) КТ водорастворимы, а ЖК – нет; 2) ЖК разобщают окислительное фосфорилирование и усиливают синтез ТГ, а КТ – нет.

Ацетон, в отличие от β-оксибутирата и ацетоацетата, не утилизируется тканями. Он выделяется с выдыхаемым воздухом, мочой и потом, что позволяет организму избавляться от избытка КТ, которые не успели вовремя окисляться.

Кетоацидоз

В норме концентрация КТ в крови составляет 1—3 мг/дл (до 0,2 мМоль/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации КТ в крови называют кетонемией. При кетонемии развивается кетонурия — выделение КТ с мочой. Накопление КТ в организме приводит к кетоацидозу, так как КТ (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК~3,5).

Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация КТ при этом заболевании может доходить до 400—500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза — одна из основных причин смерти при сахарном диабете.

ХОЛЕСТЕРИН

Холестерин (ХС) — стероид, характерный только для животных организмов.

Источником ХС в организме являются синтетические процессы и пища. В сутки в организме синтезируется около 1г (0.7) ХС. В печени синтезируется более 50% ХС, в тонком кишечнике — 15— 20%, остальной ХС синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. С пищей поступает в сутки 0,3—0,5г (0.3-0.4) ХС. Общее содержание ХС в организме составляет в среднем 140г, 90-93% находиться в клетках, 7-10% — в крови (5,2 1,3 ммоль/л).

Биологическая роль ХС

1. ХС входит в состав всех мембран клеток, увеличивает их электроизоляционные свойства, придает им жесткость и прочность;

2. В мембране ХС защищает полиненасыщенные ЖК от окисления;

3. из ХС синтезируются жёлчные кислоты (0,5-0,7 г ХС в сут) 0.45, стероидных гормоны (половые и кортикоиды) (40 мг ХС в сут) и витамин Д₃ (10 мг ХС в сут).

4. ХС является компонентом желчи, участвует в переваривании липидов.

Обмен ХС чрезвычайно сложен, в нем участвует около 300 разных белков.

Синтез ХС

Реакции синтеза ХС происходят в цитозоле и ЭПР клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека (около 100 последовательных реакций).

Синтез ХС делят на 3 этапа:

I этап синтеза ХС — образование мевалоната (мевалоновой кислоты).

1. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА;

2. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток к ацетоацетил-КоА с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза КТ. Однако синтез КТ происходит в митохондриях печени, а реакции синтеза ХС — в цитозоле клеток.

3. ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул НАДФH₂. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭПР, активный центр которого выступает в цитозоль.

II этап синтеза ХС — образование сквалена

1. Мевалонат превращается в изопреноидную структуру — изопентенилпирофосфат (5 атомов С);

2. 2 изопентенилпирофосфата конденсируются в геранилпирофосфат (10 атомов С);

3. Присоединение изопентенилпирофосфата к геранилпирофосфату дает фарнезилпирофосфат (15 атомов С).

4. 2 фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (15 атомов С).

III этап синтеза ХС — образование ХС

Сквален циклазой превращается в ланостерол, (4 цикла и 30 атомов С).

Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в ХС (27 атомов С).

В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона (KoQ) и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.

Регуляция синтеза ХС

Ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктаза регулируется несколькими способами:

· ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ген ГМГ-КоА-редуктазы. В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного ХС в печени, однако с возрастом эффективность этой регуляции у многих людей снижается и уровень ХС повышается.

· Инсулин через дефосфорилирование осуществляет активацию ГМГ-КоА-редуктазы.

· Глюкагон через фосфорилирование осуществляет ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы.

Повышение концентрации исходного субстрата ацетил-КоА стимулирует синтез ХС.

Таким образом, синтез ХС активируется при питании углеводами и ингибируется при голодании.

Этерификация ХС

ХС образует с ЖК сложные эфиры (ЭХС), которые более гидрофобны чем сам ХС. В клетках эту реакцию катализирует АХАТ (ацилКоА: холестеролацилтрансферазой): ХС АцилКоА → ЭХС HSKoA

АХАТ содержится лишь в некоторых тканях, синтезированный им ЭХС формирует в цитоплазме липидные капли, которые являются формой хранения ХС. По мере необходимости ЭХС гидролизуются холестеролэстеразой на ХС и ЖК.

ЭХС синтезируются также в крови в ЛПВП под действием ЛХАТ (лецетин: холестеролацилтрансферазой): ХС лецитин → ЭХС лизолецитин

В составе ЛП ЭХС обеспечивают большую часть транспорта ХС в крови. На долю ЭХС крови приходиться 75% от общего количества ЭХС в организме.

Выведение ХС из организма

Так как производные циклопентанпергидрофенантрена (стероиды) водонерастворимы и в организме не расщепляются, они выводятся из организма в основном с калом в составе желчи и немного с потом через кожу.

В сутки из организма выводится от 1,0г до 1,3г ХС. ХС выводится с желчью (0,5-0,7 г/сут) в основном в виде жёлчных кислот и частично в чистом виде. Часть ХС в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя холестанол и копростанол. С кожным салом в сутки выделяется 0,1г ХС.

ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ

Концентрация ХС в крови взрослых составляет 5,2 1,2 ммоль/л, как правило, с возрастом она увеличивается. Нарушения обмена ХС чаще всего проявляется гиперхолестеролемией, повышением ХС в крови выше нормы.

Причины развития гиперхолестеринемии:

1. Избыточного поступления с пищей ХС. Так как выведение из организма ХС ограничено 1,2—1,5 г/сут, излишки ХС накапливаются;

2. Переедание, недостаточная физическая активность, ожирение, сахарный диабет и гипотериоз способствуют гипергликемии и гиперлипидемии. Избыток углеводов и липидов в организме идет на повышенный синтез ХС;

3. Избыток в пище насыщенных и дефицит полиненасыщенных ЖК стимулирует в организме синтез ХС;

4. Некоторые дислипопротеинемии. Любой дефект рецептора ЛПНП (часто) или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к распространённому наследственному заболеванию — семейной гиперхолестеролемии. Она сопровождается ксантоматозом и атеросклерозом. У гомозигот с дефектом рецептора ЛПНП смерть в возрасте 5—6 лет от инфаркта или инсульта;

Ещё в 1987 г. Goldstein и Brown окончательно установили, что причиной семейной гиперхолестеролемии (СГХ) является дефект гена, ответственного за синтез апоВ-100 ЛПНП-рецептора на мембране гепатоцитов. У больных гетерозигот количество рецепторов снижено на 50%, а уровень ЛПНП крови повышен вдвое, что сочетается с ускоренным развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца с инфарктом миокарда уже в юном возрасте.

Коэффициент атерогенности = (ХС_общ –ХС_ЛПВП) / ХС_ЛПВП < 3

Гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз и желчекаменную болезнь.

Статины – «золотой стандарт» терапии гиперхолестеринемии и атеросклероза – наиболее широко применяемая сейчас группа препаратов, доказавшая свою эффективность при ИБС и других формах атеросклероза во многих клинических исследованиях [Мартынов АИ и соавт., 1997; Кухарчук ВВ и соавт., 2003; Шевченко ОП, 2003]. Однако, было показано, что эти препараты оказывают некоторый токсический эффект на печень, пищеварительную систему и мышечную ткань. Кроме того, лечение статинами пожизненное, поскольку при прекращении их приёма наблюдается выраженный синдром отмены. Достаточно широкое применение статинов ограничивает и их высокая стоимость [Преображенский ДВ и соавт., 1995; Шевченко ОП, 2003]. Широкому применению других гиполипидемических препаратов препятствуют высокая частота побочных эффектов, риск возникновения гепатотоксичности и других органотоксических эффектов (фибраты, никотиновая кислота, анионообменные смолы) или менее выраженный эффект (пробукол и др.) [Джанашия ПХ, 1998; Аронов ДМ, 2000; Робинс Д, 2001].

Для лечения некоторых категорий больных атеросклерозом (например семейной гиперхолестеринемией), резистентных к диетической и гиполипидемической терапии, применяется ЛПНП-аферез. Метод заключается в экстракорпоральной сорбции из крови апоВ-содержащих ЛП с помощью специальных иммуносорбентов или декстранцеллюлозы. Эффект процедуры является значительным (снижение концентрации ХС (ЛПНП) до 80%), но кратковременным. Необходимы повторные пожизненные сеансы как минимум 1 раз в месяц [Малышев ПП, 1997; Чебышев АН, 2000; Bambauer R., 2002]. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Инвазивные хирургические методы применяются лишь для лечения осложнений атеросклероза [Савельев ВС и соавт., 1999] и так же исключают системный подход терапии.

Показано, что при гиперхолестеринемии и атеросклерозе наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия – нарушение его вазодилатирующей способности [137, 104, 166]. Нарушение эндотелийзависимого расслабления сосудов обусловлено изменением метаболизма оксида азота (NO) в стенке сосуда (изменение активности или дефицит субстрата для NO-синтазы, ускоренная деструкция NO и т.д.) [14, 82, 85,126,130]. Основным фактором, повреждающим эндотелий при ДЛП, являются модифицированные ЛПНП. Исследование дисфункции эндотелия в ходе атерогенеза стимулировало изучение микроциркуляции в эксперименте и клинике.

Дислипидемии и дисфункция эндотелия обусловливают возникновение дислипидогенной микроангиопатии [17,139].

Ранее было установлено, что дислипидогенная микроангиопатия является инициальным звеном в возникновении и прогрессировании хронической неспецифической органной патологии и атеросклеротических изменений в органных и магистральных артериях у кроликов [17,35,54]. Показано, что такие изменения микроциркуляции как спазм артериол и дилатация венул, эритроцитарные микростазы возникают с первых часов и дней АТД, то есть на самых ранних стадиях дислипопротеидемии. При прогрессировании ДЛП и атерогенеза наблюдается образование эритроцитарных агрегатов по типу «монетных столбиков» или более плотных, характерных для сладж-синдрома, капилляротромбоз, разрежение и выключение из кровотока капиллярных сетей. Появляются внесосудистые изменения в виде диапедеза эритроцитов, клеточных инфильтратов и периваскулярного отёка [17,16,19].

В последние годы появились работы, свидетельствующие о ведущей роли расстройств микроциркуляции при ишемической болезни сердца и других формах сосудистой патологии у человека. Описаны отдельные формы ИБС, обусловленные первичной дисфункцией микроциркуляторной системы сердца [123,129]. На клиническом материале было показано, что ИБС может быть обусловлена не столько нарушением перфузии миокарда через атеросклеротические коронарные артерии, сколько нарушением микроциркуляции сердца [40,114]. В настоящее время предложены методы диагностики (ультразвуковая доплерография) и коррекции (плазмаферез, ультрафиолетовое облучение крови) микроциркуляторных нарушений при атеросклерозе [1].

Таким образом, дислипидогенная микроангиопатия является первичной генерализованной реакцией эндотелия на гиперлипопротеидемию и приводит к циркуляторной гипоксии и полиорганной патологии (дистрофии) ещё до появления атеросклеротических бляшек в органных и магистральных артериях.

1.1.3 Дисфункция иммунорегуляторной системы как фактор развития ДЛП и атеросклероза.

Гомеостатическая функция иммунорегуляторной системы в организме осуществляется с помощью двух ветвей: системы мононуклеарных фагоцитов, образуемой клетками макрофагально-моноцитарного ряда, и системы лимфоидной ткани, образуемой различными популяциями лимфоцитов.

Клетки макрофагально-моноцитарного ряда осуществляют первую — воспалительную линию защиты организма. В ответ на воспалительную реакцию лимфоидная ткань запускает восстановительные процессы, осуществляемые с помощью двух важнейших функций лимфоцитов: иммунорегуляторной, обеспечивающей антителогенез, и морфорегуляторной, обеспечивающей постоянство численного состава клеток (паренхиматозных органов), их структурный и функциональный гомеостаз [4].

Очевидно, развивающаяся на фоне ДЛП и атеросклероза дисрегуляция иммуннорегуляторной системы с гиперсекрецией острофазных белков, приводит к угнетению лимфоидной ткани и подавлению восстановительных процессов в повреждёной печени и других органах. Это создаёт условия для преобладающего воздействия на них системной воспалительной реакции, которая не будучи сбалансирована, выступает в роли фактора прогрессирования атеросклеротического процесса.

Клетки rупфера, представляя собой клетки макрофагально-моноцитарного ряда, и являясь ключевыми эффекторами воспаления в организме, оказывают в тоже время регуляторное воздействие на гепатоциты, модулируя их функциональную активность [38,39]. Эндотелиоциты печени также вырабатывают медиаторы воспаления и иммунной защиты [3], участвуя, таким образом, в осуществлении эффекторных реакций печени и всего организма.

Одной из таких реакций – является способность гепатоцитов продуцировать острофазные белки: С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин и др., которым принадлежит важная роль в инициации и модулировании воспалительных и репаративных ответов организма [3]. Так, например, показано, что при содержании кроликов на ХС-диете уже на 4-7 дни параллельно с развитием гиперхолестеринемии происходило резкое увеличение концентрации СРБ в крови. При этом установлено, что острофазная реакция гепатоцита предшествует его жировой дистрофии [32].

Предполагается, что острофазные белки не только манифестируют, но провоцируют развитие ДЛП и атеросклероза. Показано [31], что острофазные белки блокируют апоВ-100 рецепторный эндоцитоз ЛПНП, легко и прочно связываются с ЛП и становятся физиологическими аналогами их апобелков. Так, например, С-реактивный белок может связать до 90% циркулирующих апоВ-ЛП [32,53].

Острофазная реакция печени и циркуляция острофазных белков в свою очередь ведут к активации и последующей дисрегуляции системы мононуклерных фагоцитов и системы лимфоидной ткани организма. Циркулирующие комплексы С-реактивный белок ЛП, избыток ХС и ЛПНП и особенно м-ЛПНП, в условиях экспрессии молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM), повреждают интиму сосуда, откладываются в ней (преимущественно в виде м-ЛПНП) [31,52] и становясь аутоантигенами, запускают местную — воспалительную и системную аутоиммунную реакции [31,33].

Активированные макрофаги, мигрирующие в сосудистую стенку, презентируют аутоантиген, активируют эндотелиоциты и начинают секретировать цитокины, ростовые факторы, кинины и другие медиаторы, привлекая в образующийся очаг воспаления клетки иммунной системы. Постоянная выработка цитокинов и факторов роста, на фоне продолжающегося отложения м-ЛПНП и ХС, приводят к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток медии, повышенной секреции коллагена и развитию фиброза сосудистой стенки [31,33,43,44]. В конечном итоге формируется типичная атероматозная бляшка, которая относится к поздним атеросклеротическим изменениям.

При атеросклерозе обнаруживаются и системные иммунные сдвиги, обусловленные дисбалансом активности клеток лимфоидной ткани. Наблюдается снижение активности Т-супрессорного звена и активация В-звена иммунитета. In vitro отмечается двукратное снижение пролиферативного ответа лимфоцитов крови на митоген. То же самое наблюдается и при действии на них ЛПОНП больных атеросклерозом людей с ДЛП [8]. Однако, в Т-зависимых зонах селезёнки и лимфоузлов происходит активация лимфоцитогенеза (возрастает митотическая активность, увеличивается количество лимфобластов) [31], и это может указывать на блок оттока бластных клеток из органов иммуногенеза, т.е. на дисрегуляцию иммунных процессов в организме.

Всё вышеизложенное даёт право заключить, что атеросклероз – это хроническая системная воспалительная реакция организма со специфическими локальными проявлениями на стенке сосудов. Локальные проявления атеросклероза развиваются на фоне ДЛП (выражающейся нарушением соотношения отдельных фракций ЛП и липидов) в условиях дисфункции печени и иммунной системы и сопровождаются необязательным повышением концентраций ЛП и ХС в крови [25,31].

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз – хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий. Атеросклероз характеризуется пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови – гладкомышечных макрофагов, тромбоцитов, фибробластов на патологические (качественно своеобразные или количественно избыточные) ЛП, с формированием в интиме фиброатером.

Причины развития атеросклероза:

1. Гиперхолестеринемия;

2. Гиперлипидемия ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (вызывают генетические дефекты рецепторов, апобелков, СД, гипотериоз, переедание).

3. Изменение нормальной структуры ЛПНП под действием ПОЛ и гипергликемии. Избыток глюкозы гликозилирует апобелки, повышенное ПОЛ (при гипоксии, воспалении) повреждает липиды и апобелки ЛП. Модифицированные ЛПНП становятся чужеродными для организма, атакуются антителами и поглощаются макрофагами с участием «скевенджер-рецепторов» (рецепторов-мусорщиков);

4. Повреждение сосудистой стенки высоким артериальным давлением (психоэмоциональные стрессы), ПОЛ (гипоксия, курение (через СО), воспаления), иммунными реакциями, токсинами и другими ядовитыми веществами (Pb, Cd). Повреждающие факторы разрыхляют и истончают (до исчезновения) гликокаликс энтероцитов, увеличивают межэндотелиальные щели, что создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости;

5. Принадлежность к мужскому полу (гормональный статус).

Молекулярные механизмы развития атеросклероза

Развитие атеросклероза проходит в 6 стадий:

1. Стадия измененного эндотелия. На поверхности поврежденного эндотелия скапливаются тромбоциты и моноциты. Модифицированные ЛПНП проникают под поврежденный эндотелий сосудов. За ними направляются моноциты (в ткани они макрофаги) и захватывают ЛП через скевенджер-рецепторы. Этот процесс не ингибируется избытком ХС, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки». Отдельные «пенистые клетки» есть у новорожденных.

2. Стадия жировых полосок. При увеличении количества «пенистых клеток» они образуют липидные полоски. «Пенистые» клетки адсорбируют все остальные липиды без разбора. Поврежденный эндотелий, активированные макрофаги, тромбоциты выделяют БАВ, которые стимулируют пролиферацию ГМК и миграцию их в очаг повреждения.

3. Стадия переходная. Активированные ГМК синтезируют коллаген и эластин, что приводит к прорастанию бляшки фиброзной тканью. Клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС начинает откладываться в межклеточном пространстве. Может происходить разрыв эндотелия сосудов.

4. Стадия атеромы. ХС межклеточного пространства формирует в центре бляшки липидную каплю – атерому, которая через разрушенный эндотелий выступает в просвет сосуда.

5. Стадия фиброатеромы. Атерома пропитываясь солями кальция, белками, ГАГ и приобретает плотную фиброзную крышку. Атерома становиться фиброатеромой.

6. Стадия осложнения фиброатеромы. Фиброатерома не стабильна, она может надрываться и изъявляться, что приводит к обострению атеросклероза.

Осложнения. Поврежденный эндотелий прекращает синтез PGI₂, который в норме ингибирует тромбоциты. Тромбоциты активируются и секретируют тромбоксан ТХА₂ и тромбоцитарный фактор роста (пептид). Тромбоцитарный фактор роста привлекает в бляшку клетки крови, ГМК, что способствует росту бляшки и развитию очага воспаления. ТХА₂ → агрегацию тромбоцитов → образование тромбов → закупорка сосудов → ишемия тканей → некроз тканей → изъявления стенок сосудов → кровотечения, аневризмы. Оторвавшиеся тромбы → эмболии сосудов.

Чаще всего атеросклероз развивается в коронарных, мозговых, почечных артериях, артериях нижних конечностей и в аорте. Атеросклероз коронарных артерий проявляется ИБС, мозговых – ИБ мозга, почек – вазоренальной артериальной гипертензией. Спазм или тромбоз коронарных сосудов ведет к инфаркту миокарда, эмболия сонных артерий ведет к развитию инсультов.

Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения.

Биохимические основы лечения атеросклероза

Лечение гиперхолестеролемии, как правило, комплексное.

I Диета. Необходимо употреблять:

1) продукты гипокалорийные, гипохолестериные, с низким содержанием легкоусвояемых углеводов (растительная пища). Поступление ХС с пищей не должно превышать 0,3 мг/сут;

2) полиеновые ЖК семейства ω-3 (морепродукты). Из них синтезируются простагландины, подавляющие тромбообразование и замедляют развитие атеросклеротической бляшки. Ненасыщенные ЖК также ускоряют выведение ХС из организма (механизм не ясен);

3) витамины С, Е, А и другие антиоксиданты ингибирующие ПОЛ и поддерживающие нормальную структуру ЛПНП и их метаболизм.

Липримал дает самый сильный эффект

II. «Размыкание» цикла энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. Лекарства типа холестирамина, холестипол (полимеры) адсорбируют в кишечнике жёлчные кислоты, выделяются с фекалиями и таким образом уменьшают возврат жёлчных кислот в печень. В печени увеличивается захват ХС из крови для синтеза новых жёлчных кислот.

III. Ингибирование синтеза ХС. Наиболее эффективные препараты для лечения атеросклероза — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например антибиотик мевакор. Такие препараты могут почти полностью подавить синтез ХС в организме, нормализуя уровень ХС.

IV. Активация катаболизма ЛП. Лекарственные препараты — фибраты (клофибрат, фенофибрат) активируют ЛПЛ и ускоряют катаболизм ЛПОНП. Эти препараты также активируют окисление ЖК в печени, уменьшая тем самым синтез ТГ и ЭХС и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью.

Для эффективного лечения атеросклероза применяют, как правило, комбинированное воздействие нескольких лекарственных препаратов.

Берсенёв Алексей Вячеславович диссертация

По современным представлениям атеросклероз – это хроническая системная воспалительная реакция организма, развивающаяся на фоне дислипидемии и сопровождающаяся образованием одиночных или множественных очагов липидных отложений (атероматозных бляшек) на внутренней поверхности сосудов [134].

Полагают, что именно системная воспалительная реакция способствует развитию дислипидемии (ДЛП) и запускает процесс атерогенеза [33,53]. В свою очередь алиментарные и наследственные ДЛП также индуцируют проявления синдрома системного воспалительного ответа и усугубляют тяжесть атеросклеротического поражения сосудов в организме [12,13,18,22,43].

В присутствии провоспалительных факторов, таких как окисленные ЛП (в особенности низкой и очень низкой плотности) [16,18,43], инфекционные агенты [33,53] и различные неспецифические стресс-факторы, в организме активируется макрофагально-моноцитарная система и усиливается выработка провоспалительных цитокинов (интерлейкинов: IL-1, 6, фактора некроза опухоли: TNF-α и др.). Эти цитокины, с одной стороны, вызывают в сосудистом эндотелии экспрессию молекул адгезии – ICAM-1, ICAM-2 (intracellular adhesion molecules), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules), селектины и др. и нарушают структуру эндотелиальной выстилки сосудов, а с другой вызывают экспрессию в гепатоцитах генов, ответственных за синтез в печени острофазных белков. Участие печени в острофазном процессе и, следовательно, в инициации и модуляции системной воспалительной реакции организма [66,134], смещает в ней баланс биохимических механизмов, что вызывает прежде всего, нарушения липидного обмена, поскольку печень играет центральную роль в регуляции этого вида обмена в организме.

Длительно поддерживаемая в организме активация макрофагально-моноцитарной системы из адаптивной постепенно превращается в повреждающую, при которой не только нарушается регуляция печенью липидного обмена, но и создаются условия для прогрессирования ДЛП и атеросклероза, а также для развития их осложнений [12,13,22].

При ДЛП и атеросклерозе клетками-мишенями (при системной воспалительной реакции) являются, прежде всего, клетки печени – гепатоциты, купферовские клетки, эндотелиоциты, а также эндотелиальная выстилка сосудов [16,17], изменения в которых развиваются параллельно, постепенно прогрессируют, ведут к формированию хронического гепатита [17], а также к типичному повреждению сосудистой стенки атеросклеротическим процессом.

ЖЕЛЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Желчнокаменная болезнь — патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС.

Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в жёлчи в мицеллярном состоянии.

Если активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, а активность 7-а-гидроксилазы снижена — ХС синтезируется много, а жёлчных кислот мало. Это приводит к диспропорции ХС и жёлчных кислот, секретируемых в жёлчь. ХС начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Иногда он пропитывается билирубином, белками и солями кальция. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из ХС (холестериновые камни) или из смеси ХС, билирубина, белков и кальция.

Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни — коричневого цвета разных оттенков.

Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС, в жёлчи много: пища, богатая ХС, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.

Если камни начинают перемещаться из жёлчного пузыря в жёлчные протоки, то они вызывают спазм жёлчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление жёлчи в кишечник, жёлчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов и попадают в кровь, что приводит к развитию обтурационной (подпечёночной желтухи).

Лечение желчнокаменной болезни

В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, эта жёлчная кислота постепенно растворяет осадок ХС (холестериновые камни), однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев.

Список литературы

Берсенёв Алексей Вячеславович. Кандидатская диссертация: Трансплантация клеток эмбриональной печени и стволовых клеток костного мозга для коррекции дислипидемии и ранних стадий атерогенеза. М.: 2003.

ЛЕКЦИЯ № 16

— При приеме пищи выделяются кишечные гормоны энтериновой системы, которые ингибируют центр голода гипоталамуса:

— Сильными ингибиторами чувства голода, аппетита и пищевой активности служит холецистокинин (дуоденальный гормон), арэнтерин (12-перстная кишка)

— Менее активными ингибиторами центра голода являются бомбезин, соматостатин, сатиетин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид и инсулин.

— Дериват тиролиберина — гистидилпролин дикетопиперазин — понижает аппетит, вызывает истощение. Обнаружен в крови больных психогенной анорексией.

Взаимосвязь ЦНС и гипоталамуса:

— Эндорфины и энкефалины, а также соматолиберин (вырабатываются в энтериновой системе и в ЦНС) стимулируют центр голода гипоталамуса.

— Норадреналин, известный как липолитический активатор, ингибирует центр голода гипоталамуса;

— ингибируют центр голода гипоталамуса и другие b-адреномиметики, что используется при примене­нии амфетаминов в качестве анорексигенов. Менее активен в качестве анорексигена серотонин.

Взаимосвязь жировой ткани и гипоталамуса:

В «сытом» состоянии адипоциты вырабатывают пептидные гормоны лептин (Дж. Скотт, 1994г) и кахексин.

Лептин

Лептин — пептидный гормон, состоящий из 167 аминокислот (Дж. Скотт, 1994г). Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме; он состоит из 3 экзонов и 2 интронов и кодируется 4,5 kb мРНК. Образование лептина стимулирует накопление ТГ в жировой ткани («сытые» адипоциты), инсулин и глюкокортикоиды. Количество лептина в крови пропорционально объему жировой ткани и физиологически выше у женщин, чем у мужчин. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ноч­ное время.

Эффекты лептина:

ü В гипоталамусе нейропептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск пиши, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. Нейропептид Y ингибирует выработку ТТГ и АКТГ, понижает симпатический и повышает парасимпатический тонус, нарушает половую функцию.

ü Лептин проникает в гипоталамус, рецептируется вентромелиальнымн ядрами центре голода, подавляет выработку неpoпептида Y, стимулирует синтез ТТГ и АКТГ, повышает тонус СНС.

ü Лептин стимулирует продукцию глюкагоноподобного пептида I,подавляющего аппетит и пищевое поведение.

ü ТТГ через тиреоидные гормоны — увеличивает потребление О₂ и основной обмен.

ü Лептин действует на бурую жировую ткань, стимулируя синтез белков разобщителей, что стимулирует липолиз ТГ и термогенез

ü СНС стимулирует норадренергический липолиз в жировой ткани через b-адренорецепторы.

ü АКТГ через глюкокорликоиды – стимулируют липолиз в жировой ткани.

ü активный липолиз способствует увели­чению термогенеза.

В результате лептин тормозит накопление ТГ в жировой ткани.

наибольшая рит­мичность пиков его повышения приходится на 22.00—3.00. У худых лиц амплитуда периодичности секреции лептина больше, чем улиц с избыточной массой тела. Количество импульсов со­ставило 3,6 ± 0,3 в сутки; обычно они выявлялись через 2—3 ч после приема пищи.

Установлена отрицательная корреляцион­ная связь частоты пульсовой секреции с общим количеством жира и инсулинемией. Более того, выявлена зависимость сред­несуточной концентрации лептина (уровень лептина определя­ли каждые 20 мин у 24 женщин, находившихся в периоде пременопаузы: у 16 с ожирением и 8 с нормальной массой тела) от количества подкожной жировой клетчатки, тогда как количе­ство висцерального (абдоминального) жира не влияло на содер­жание лептина в сыворотке крови. Кроме того, все характеристики секреторного профиля лептина не различались у женщин с верхним или нижним типом отло­жения подкожной жировой клетчатки, за исключением более высокой секреторной амплитуды у женщин с нижним типом ожирения.

Часть лептина находится в крови в связанном состоя­нии, соединившись с белками, причем уровень свободного леп­тина в кровообращении повышается с увеличением степени ожирения. У женщин содержа­ние лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин. По мнению авторов, эти различия от­ражают резистентность к липостатическому действию лептина и могут быть обусловлены соответствующим содержанием по­ловых гормонов (тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина). Половые различия в содержа­нии лептина в сыворотке крови отмечаются не только у взрос­лых, но также у плодов человека и новорожденных [Jaquet D. et al., 1998]. Лептин определяется в сыворотке крови плодов че­ловека начиная с 18-й недели беременности, а уровень его по­сле 34-й недели значительно повышается и положительно коррелирует с индексом массы тела. У плодов женского пола уровень лептина в сыворотке крови значительно выше. Пока­зано, что после приема пищи секреция лептина повышается, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия ге­на лептина в жировой ткани снижаются.

Установлено, что секреция лептина начинается задолго до рождения ребенка. Так, Н. A. Koistinen и соавт. (1997) вы­явили прямую корреляционную связь уровня лептина в крови пупочного канатика со сроком беременности (уровень лептина был выше у новорожденных, родившихся при большом сроке беременности), абсолютной и относительной массой новорож­денного, уровнем инсулина и массой плаценты. Кроме того, не­большая масса новорожденного при рождении и курение мате­ри во время беременности коррелируют со снижением секре­ции лептина в период беременности, и эта зависимость более выражена при недоношенной беременности.

Взаимосвязь секреции лептина с функциональным состоянием щитовидной железы несомненна. Так, С. Valcavi и соавт. (1997) у больных с гипотирозом выявили снижение уровня лептина в плазме крови (4,7 ± 0,7 мкг/л при норме 8,6 ± 1,4 мкг/л), который после проведения заместительной терапии (тироксин в дозе 100—150 мкг/сут в течение 8—20 нед) повысился практически до нормальных значений — 6,3 ± 0,8 мкг/л. В то же время у больных с гипертирозом уровень лептина в плазме крови достоверно не отличался от нормы (7,2 ±1,1 мкг/л). Однако в другом исследовании установлено, что содержание лептина в сыворотке крови достоверно выше у больных гипотирозом, тогда как при тиреотоксикозе оно не отличается от уровня, отмечаю­щегося у лиц контрольной группы, что, по мнению авторов, может быть связано с увеличением массы тела, наблюдаемым у больных с гипотирозом. Противоречивые сведения о содержании лептина в крови у больных с гипотирозом, полученные указанными авторами, пока не имеют удовлетворительного объяснения. Лептин стимулирует кроветворение in vitro и in vivo в эмбрио­нальный период жизни плода человека. Установлена положительная корреляционная связь уровня лепти­на в сыворотке крови с содержанием различных цитокинов, включая a-ФНО. Кроме того, С. S. Mantzoros и соавт. (1997) выявили четкую положительную корреляционную связь между содержанием лептина в плазме крови, индексом массы тела, уровнями инсулина и a-ФНО у больных сахарным диабетом типа 2. По мнению авторов, a-ФНО играет определенную роль в регуляции секреции лептина у человека.

В соответствии с липостатической теорией следовало бы ожидать, что лептин является гормоном «антиожирения», и, следовательно, при ожирении имеется недостаточность секре­ции лептина. Однако лишь в одном случае при ожирении у человека удалось доказать наличие врожденной недостаточности лептина у гомозигот. Обследовано 2 ребенка (двоюродные брат и сестра), у которых при значительном ожирении (на долю жировой ткани приходилось более 50% массы тела) отмечалось низкое содержание лептина в сыворотке крови. Секвенирование кДНК у этих детей показало отсутствие одного остатка гуанидина в гене лептина, что при­водило к сдвигу рамки считывания на отрезке мРНК, кодирую­щем карбоксильный участок аминокислотной последователь­ности гормона. Вследствие такого нарушения гена синтезиро­вался биологически неактивный лептин, что и было причиной развития необычной формы ожирения.

Теоретически — чем больше лептина, тем меньше потребление пищи. В норме существует так называемая точка липостаза (по аналогии с гомеостазом). Наличие подобного контроля объясняет ситуацию, когда больной, потеряв 40 кг за короткий период, вновь резко набирает массу тела. Когда лептин был открыт, то казалось, что проблема ожирения решена и назначение лептина позволит нормализовать вес большинства тучных больных, все похудеют. Но в целом на земле более 1 млрд людей страдают ожирением, при этом обнаружено лишь несколько детей с низким уровнем лептина. Абсолютный дефицит лептина — редчайшая патология, характеризующаяся тяжелым ожирением с раннего детства.У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен. На сегодняшний день эту ситуацию понять нетрудно. Мы знаем, что у больных сахарным диабетом 2 типа уровень инсулина повышен(инсулинорезистентность), но при этом чувствительность к инсулину снижена. Аналогичная ситуация создается и по отношению к лептину – выше уже было сформулировано понятие лептинорезистентности (резистентность к лептину нередко сочетается с инсулинорезистентностью).Существует несколько гипотез относительно появления резистентности к лептину. Одна из них — у людей с резистентностью к лептину последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Поскольку лептин циркулирует в связанном с транспортным белком виде, резистентность к нему связывают с аномалиями в структуре связывающего белка. Возможной причиной является аномалия гипоталамических рецепторов. Во время голодания и при активной физической нагрузке уровень лептина снижается.

Лептин, по-видимому, относится к «генами экономии» (thrifty genes). Если рассматривать его роль в эволюционном ас­пекте, то, вероятно, в то время, когда наши предки питались нерегулярно и постоянно наблюдались большие промежутки между приемами пищи, необходимой для восполнения энергии в организме (удачная охота на мамонта или другого дикого зве­ря, успешная рыбалка), роль лептина заключалась в эффектив­ном сохранении энергии в тот период, когда пища была недос­тупна и для выживания требовались большие запасы энергии. Рассматривая обмен веществ при сахарном диабете, J. Neel (1962) охарактеризовал это состояние, как обусловленное «ге­нами экономии».Он предложил концепцию, в соответствии с которой нужен «быстрый триггер инсулина», который регули­рует процесс, необходимый для сохранения энергии при дос­таточном количестве пищи. Такие запасы энергии в виде жи­ровых депо обеспечивают длительное выживание организма в неблагоприятных условиях, сочетающихся с голоданием. Такой вид инсулиновой секреции, по мнению J. Neel, должен приво­дить к инсулиновой резистентности, которая в дальнейшем способствует развитию диабета при условии постоянного нали­чия достаточного количества пищи.[2;2000, 1;2001]

Кахексин (ФНО-a)

a-фактор некроза опухолей (a-ФНО) пептид, синтезируется в адипоцитах, мышцах. Синтез a-ФНО стимулирует накопление ТГ в адипоцитах. Концентрация a-ФНО в сыворотке крови составляет 90 ± 10 пг/мл.

a-ФНО ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, не ингибирует действие инсулина на гепатоциты.

Ожирение повышает экспрессию гена a-ФНО и вызывает инсулинорезистентность. Содержание a-ФНО значительно выше нормы (22 ± 8 пг/мл) у боль­ных сахарным диабетом типа 2, у больных, страдаю­щих только ожирением, (78 ± 12).

Действуя на печень и, возможно, на гипоталамус, кахексин снижает аппетит и усиливает катаболизм.

a-ФНО действует через мембранные ре­цепторы: TNFR₁, (мол. масса 60 кДа) и TNFR₂ (мол. масса 80 кДа), которые есть у всех клеток.

a-ФНО через рецептор TNFR₁ опосредует все виды дей­ствия цитокина — апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток.

a-ФНО через рецептор TNFR₂ — опосредует метаболические эффекты цитокина:

ü ингибирует автофосфорилирование b-субъединиц инсулинового рецептора под действием инсулина, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку.

ü ингибирует фосфорилирование IRS-1 b-субъединицой инсулинового рецептора, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку

ü уменьшает экспрессию ге­на, ответственного за синтез ГЛЮТ-4 в жировой ткани, что сопровождается снижением поглощения глюкозы адипоцитами (эффект проявляется при дозах, значительно меньших, которые требуются для угнетения экспрессии гена ГЛЮТ-4).

ü снижает экспрессию гена липопротеинлипазы.

2. Межорганный уровень регуляции липидного обмена (Глюкозожирнокислотный цикл — цикл Рендла).

Какой процесс будет преобладать в организме — синтез липидов (липогенез) или их распад (липолиз), зависит от поступления пищи и физической активности. В абсорбтивном состоянии под действием инсулина происходит липогенез, в постабсорбтивном состоянии — липолиз, активируемый глюкагоном. Адреналин, секреция которого увеличивается при физической активности, также стимулирует липолиз.

Абсорбтивный период

Абсорбтивным называют период пищеварения. В абсорбтивный период происходит поступление с пищей глюкозы, аминокислот и ТГ. Процесс пищеварения и высокая концентрации в крови глюкозы и аминокислот активирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

· Инсулин стимулирует использования метаболитов для запасания энергоносителей. Он активирует синтез гликогена в мышцах и печени, ТГ — в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.

· Инсулин подавляет глюконеогенез в печени, липолиз в жировой ткани, катаболизм белков в мышцах и печени.

Главный потребитель глюкозы — печень, она фиксирует до 60% всей поступившей глюкозы. Синтезированные в печени и жировой ткани ТГ запасаются в основном в жировой ткани. Биосинтез ЖК de novo в жировой ткани человека протекает с высокой скоростью только после предшествующего голодания.

Постабсорбтивным называют период после завершения пищеварения до следующего приёма пищи. Голодание — это состояние, когда пища не принимается в течение суток и более.

Постабсорбтивный период

Снижение в постабсорбтивный период концентрации в крови глюкозы подавляет секрецию инсулина и стимулирует секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

· Глюкагон ускоряет процессы мобилизации депонированных энергоносителей. Он стимулирует липолиз в жировой ткани, гликогенолиз (гликоген расходуется за 18—24 ч), глюконеогенез (активируется через 4—6 ч после приема пищи), β-окисление ЖК в печени, катаболизм белков в мышцах и печени, запускает в печени синтез КТ из ЖК.

· Глюкагон подавляет синтез гликогена в мышцах и печени, ЖК и ТГ — в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.

Метаболизм направлен, главным образом, на поддержание концентрации в крови глюкозы, которая служит основным энергетическим субстратом для мозга и единственным для эритроцитов.

В результате в крови повышается количество ЖК (в 2 раза), которые становятся важными источниками энергии для печени, мышц, сердца, почек, и жировой ткани. Т_1/2 ЖК в крови тоже очень мал (менее 5 мин), что означает существование быстрого потока ЖК из жировой ткани к другим органам.

Период голодания

Голодание может быть кратковременным, в течение суток (I фаза), продолжаться в течение недели (II фаза) или нескольких недель (III фаза).

В отсутствие пищи в крови снижается уровень глюкозы, АК и ТГ. При низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона, повышается концентрация кортизола.

Кортизол стимулирует катаболизм белков, аминокислот в тканях и анаболизм белков, аминокислот, глюконеогенез и синтез гликогена в печени, тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Избыток кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в туловище и на лице, подавляют воспалительные и иммунные реакции, ингибируют фосфолипазу А₂, вызывая гибель лейкоцитов.

На фоне преобладания процессов катаболизма липидов и белков происходит снижение общего метаболизма. Основным источником глюкозы при длительном голодании служит глюконеогенез. Глюкоза используется только инсулиннезависимыми тканями, в основном мозгом, эритроцитами. Обеспечение энергетических потребностей других тканей происходит за счёт ЖК и КТ.

I фаза голодания

Для глюконеогенеза быстро катаболизируют мышечные белки. ЖК, становятся основными источниками энергии для большинства органов. Начинается синтез КТ.

II фаза голодания

Мобилизация липидов продолжается, и концентрация ЖК в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивным периодом. Скорость синтеза КТ значительно возрастает, они используются, в основном, мышцами и немного мозгом. Концентрация КТ в крови может достигать 20—30 мг/дл (в норме 1-3 мг/дл).

III фаза голодания

Существенно увеличивается потребление мозгом КТ, а скорость окисления КТ в мышцах снижается.

При голодании более 3 недель скорость катаболизма белков стабилизируется до 20г/сутки, скорость глюконеогенеза снижается. При голодании более 4 недель развиваются атрофические процессы, при которых происходит значительная потеря белков. При потере 1/2-1/3 белков наступает смерть.

В норме жировая ткань составляет 20—25% от общей массы тела у женщин и 15-20% у мужчин. Образование адипоцитов начинается у плода на последнем триместре беременности, и в норме заканчивается у ребенка в препубертатный период. В другие периоды жизни накопление ТГ идет только путем увеличения размеров уже существующих адипоцитов. Если количество ТГ в клетке достигает критической массы, клетки-предшественники получают сигнал, и начинают размножаться, давая рост новым адипоцитам. Поэтому, у худого взрослого человека имеется около 35 миллиардов жировых клеток, у человека с выраженным ожирением до 125 миллиардов, то есть в 4 раза больше. Вновь образованные адипоциты обратному развитию не подлежат, и сохраняются на всю жизнь. Если человек худеет, то они лишь уменьшаются в размерах.

Ожирением называют избыточное увеличение веса тела за счет жировой ткани. Ожирение широко распространено: в некоторых стран около 50% взрослого населения страдает ожирением.

Для определения наличия ожирения рассчитывают Индекс Массы Тела (ИМТ):

ИМТ = вес (кг) / [рост (м)]²

В соответствии с полученным ИМТ, можно оценить степень ожирения и риска развития сопутствующих заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония и ряд других, не менее серьезных болезней):

Стадии ожирения: а) прогрессирующая, б) стабильная.

По месту преимущественного отложения жира ожирение бывает: центральным («по типу яблока», абдоминальное, мужское) и периферическим («по типу груши», бедренно-ягодичное, женское).

· При центральном типе ожирения жир накапливается преимущественно вокруг внутренних органов, главным образом в брюшной полости. При этом откладывается больше бурого жира (метаболически активного), чем белого. Это ожирение наиболее опасно, оно часто является причиной диабета, гипертонии, атеросклероза.

· При периферическом ожирении в основном под кожей накапливается метаболически неактивный белый жир.

По механизму развития ожирение бывает: а) первичным и б) вторичным.

Первичное ожирение — это самостоятельное полигенное заболевание, возникающее в результате действия многих факторов. В основе первичного ожирения лежит нарушение взаимоотношений между пери­ферическим и центральным компонентами липостата — жировой тканью и гипоталаму­сом. С точки зрения схемы липостатической регуляции первичное ожирение трактуется как проявление абсолютной, либо относительной лептиновой недостаточности, на алиментарно-гиподинамическом фоне.

Причины первичного ожирения:

1. генетические нарушения (до 80% случаев ожирения);

2. психологические факторы;

3. низкий уровень физической активности;

4. несбалансированное питание, переедание;

5. алкоголизм (алкоголь является высококолорийным веществом);

6. прекращение курения (курение подавляет чувство голода).

Генетические факторы ожирения

Предполагают наличие генетически детерминированного более эффективного метаболизма. Организм меньше тратит АТФ и соответственно больше экономит углеводы и липиды. Например, экономия АТФ происходит при генетически определенной низкой активности Nа /К -АТФ:азы, работа, которой требует до 30% энергии клетки.

Преобладание аэробного обмена производит больше АТФ, что также экономит углеводы и липиды. Экономия углеводов и липидов, способствует накоплению излишков липидов и ожирению.

Психологические факторы в развитии ожирения

Длительный психоэмоциональный стресс приводит к повышению в крови глюкокортикоидов (гормоны адаптации), которые, стимулируя липогенез ТГ в жировой ткани (область шеи, туловища), способствуют развитию ожирению.

Физическая активность

Суточные потребности организма в энергии складываются из: а) основного обмена — энергии, необходимой для поддержания жизни (основной обмен измеряют по поглощению О₂ или выделению тепла человеком в состоянии покоя утром, после 12-часового перерыва в еде); и б) энергии, необходимой для физической активности.

В зависимости от интенсивности нагрузки и возраста суточная потребность в энергии колеблется у женщин от 2000 до 3000 ккал в день, а у мужчин — от 2300 до 4000 ккал.

Недостаточная физическая активность способствует накоплению ТГ и ожирению.

Ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса — избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии.

Количество потребляемой пищи определяется многими факторами, в том числе и химическими регуляторами чувства голода и насыщения. Эти чувства определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов, которые инициируют чувство голода (нейропептид Y) и насыщения (холецистокинин, нейротензин, бомбезин, лептин).

Роль лептина в регуляции массы жировой ткани

Нарушение обмена лептина, по аналогии с инсулином, приводит к развитию абсолютной (20% случаев) или относительной (80% случаев) лептиновой недостаточности.

Абсолютная лептиновая недостаточность связана с генетическими дефектами лептина. К настоящему времени описаны 5 одиночных мутаций в гене лептина. Наблюдается низкий уровень лептина в крови.

Относительная лептиновая недостаточность связана с генетическим дефектом рецепторов лептина в гипоталамусе, поэтому, несмотря на продукцию лептина, центр голода в гипоталамусе продолжает секрецию нейропептида Y. Количество лептина в крови превышает норму в 4 раза.

Лептиновая недостаточностьведет к развитию ожирению. Дефицит лептина в крови служит сигналом недостаточного запаса ТГ в организме, что увеличивает аппетит и в результате синтеза ТГ масса тела повышается. У этих больных наблюдается развитие сахарного диабета II типа.

Основным подсластителем, входящим в состав большинства прохладительных напитков, является кукурузный сироп, в избытке содержащий фруктозу. В отличие от глюкозы, фруктоза не способна стимулировать секрецию инсулина, и, кроме того, подавляет выработку лептина, ответственного за чувство насыщения → ожирение.

Вторичное ожирение — ожирение, развивающееся в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного. Наблюдается менее чем у 1% больных.

Классификация вторичного ожирения:

1. С установленными генетическими дефектами

2. Церебральное ожирение (опухоли и воспаления головного мозга, травмы черепа и последствия хирургических операций, синдром пустого турецкого седла);

3. Эндокринное ожирение (гипофизарное, гипотиреоидное (дефицит тиреоидных гормонов), климактерическое, надпочечниковое (синдром Иценко—Кушинга — избыток глюкокортикоидов), смешанное).

4. Ожирение на фоне психических заболеваний и приема нейролептиков.

5. Прием гормональных препаратов (стероиды, инсулин, противозачаточные таблетки).

Последствия ожирения

Ожирение — важнейший фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта, СД, артериальной гипертензии и желчнокаменной болезни.

Абдоминальное ожирение более четко связано с заболеваемостью и смертностью, чем нижний тип ожирения или чем степень ожирения. Абдоминальное ожирение создает высокий риск развития дислипидемии, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Принципы лечения и профилактики ожирения

Единственный способ коррекции первичного ожирения — ограничение калорийности пищи и усиление физической активности. Лечение основного заболевания при вторичном ожирении позволяет добиться снижения веса и ускорения роста у детей.

Медикаментозные средства редко бывают эффективны. Иногда с успехом применяют хирургические вмешательства, однако эти методы чреваты поздними осложнениями.

У грудных детей ожирение желательно выявлять на ранней стадии и вовремя корректировать диету. Родители не должны успокаивать ребенка кормлением.

Кахексия

Кахексия (cachexia; греч. kachexia плохое состояние; синоним атрофия общая) — крайняя степень истощения организма, характеризующаяся резким исхуданием, общей слабостью, снижением активности физиологических процессов, изменениями психики. В тяжелых случаях потеря в весе может достигать 50% и более.

Причины кахексии:

ü голодание или длительное недоедание (алиментарная кахексия);

ü поражения пищевода и болезни желудочно-кишечного тракта, протекающие с синдромами нарушенного переваривания и всасывания пищи (хронические энтероколиты, целиакия, состояние после резекции желудка, гастрэктомии);

ü психогенная анорексия;

ü длительная интоксикация при хронических инфекционных болезнях (туберкулезе, бруцеллезе и др.) и гнойных процессах (абсцессах, нагноившихся бронхоэктазах, остеомиелите);

ü амилоидоз;

ü истощающие диффузные заболевания соединительной ткани (особенно узелковый периартериит);

ü тяжелая сердечная недостаточность;

ü злокачественные опухоли;

ü нарушения обмена веществ и энергии при эндокринных болезнях (особенно при пангипопитуитаризме, недостаточности надпочечников, болезнях щитовидной железы).

Проявления кахексии:

ü резко выраженная слабость;

ü утрата трудоспособности;

ü наблюдаются психические расстройства (для начальной стадии характерны астения с преобладанием раздражительной слабости, субдепрессивное настроение, слезливость. По мере нарастания К. и астении все в большей степени проявляется адинамический компонент);

ü резкое похудание (сочетается с признаками обезвоживания, в ряде случаев наблюдаются гипоонкотические отеки подкожной клетчатки и скопление транссудата в различных полостях тела);

ü Кожа больных становится бледной, или землисто-серой, дряблой, морщинистой. Подкожная клетчатка резко уменьшается или исчезает;

ü Отмечаются трофические изменения волос и ногтей;

ü Развивается стоматит, нередко выпадают зубы;

ü Нарушается перистальтика кишечника, часто отмечаются упорные запоры;

ü Снижается половая функция, у женщин наступает аменорея;

ü Уменьшается объем циркулирующей крови, АД обычно снижено;

ü глубокие нарушения обмена веществ с истощением запасов жиров и углеводов, усиление катаболизма белка и снижением его синтеза;

ü В крови гипопротеинемия, гипоальбуминемия;

ü Часто имеются признаки витаминной недостаточности;

ü Нередко железо- или В₁₂-дефицитная анемия.

ü Снижается клубочковая фильтрация в почках.

Течение и исходы К. зависят от характера вызвавшего ее заболевания.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Основное изменение в ЛП крови: отсутствие ЛПВП нормаль­ного состава.

Причина болезни Танжи — высокая скорость катаболизма ЛПВП и апо A-I и A-II. У гетерозиготных больных скорость деградации их воз­растает в 2 раза, а у гомозиготных — в 20 раз.

Это заболевание обнаружено у лиц, родив­шихся на острове Тэнжир, расположенном у ат­лантического побережья США [Fredrickson D. et al., 1961]. В популяциях оно встречается крайне редко.

Диагностические лабораторные показатели:

1. Плазма крови прозрачная или слегка мутная.

2. Содержание ХС ЛПВП резко снижено (0,025— 1,0 ммоль/л).

3. Содержание общего ХС в плазме крови низкое, кон­центрация ТГ часто повышена.

4. При электрофорезе не обнаруживаются фракции a-ЛП, полоса b-ЛП шире, чем обычно, и нередко выявляется полоса broad-b-ЛП, свидетельствующая о наличии патологических ЛПОНП.

5. При ультрацентрифугировании отсутствуют или обна­руживаются только в следовых количествах ЛПВП с измененым составом (ЛПВП_т). В ЛПВП_т увеличено содержание ТГ и уменьшено содержа­ние ХС, особенно эстерифицированного. В них резко изменено отношение апо A-I к апо A-II; если в норме величина этого отношения составляет 3 : 1, то в ЛПВП_т около 1 : 12. ЛПВП_т не содержат апо С.

6. концентрация апо A-I снижена в большей степени, чем апо A-II (до 1 % и 7%, соответственно от нормального уровня).

В отсутствие ЛПВП происходит накоп­ление ремнантных частиц, обогащенных ЭХС, элиминация которых из крови осуществляется клетками ретикулоэндотелиальной системы. В связи с этим содержание ЭХС в миндалинах, селезенке, лимфатических узлах и т. п. при болезни Тан­жи может возрастать в 25—150 раз по срав­нению с нормой, а содержание НЭХС увеличивается мало.

Заболевание обнаруживается как в детском возрасте, так и у взрослых.

Признаками болезни Танжи является наличие значительно увеличенных в размере, ярко окрашенных миндалин (от желтого до оран­жевого цвета). Могут также наблюдаться спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, появление пенистых кле­ток в костном мозге и неврологические расстройства.

Абеталипопротеидемия

Синонимы: синдром Bassen и Kornzweig, акантоцитоз.

Причиной развития абеталипопротеидемии считается нарушение образования апо В клетками слизис­той оболочки кишечника и печени. Характерной особенностью данного заболевания является практически полное отсутствие всех классов ЛП, имеющих в своем составе апо В: ЛПНП, ЛПОНП и ХМ.

Диагностические лабораторные показатели:

1. Плазма крови прозрачная.

2. Содержание ХС и ТГ в плазме крови резко снижено (общего ХС колеб­лется от 1,3 до 2,0 ммоль/л, ТГ— от нулевых значений до 0,25 ммоль/л).

3. Величина ХС ЛПНП очень низкая, иногда равная нулю.

4. Уровень ФЛ ниже обычного, при этом уменьшена доля лецитина за счет увеличения доли сфингомиелина.

5. При электрофорезе часто отсутствуют пре-b-ЛП, b-ЛП и ХМ; электрофореграмма обычно представ­лена только a-ЛП.

6. При ультрацентрифугировании не обна­руживаются ЛП.

У больных с абеталипопротеидемией нарушается всасывание ТГ и жирорастворимых витаминов, возникает стеаторея. Небольшое количество ТГ пищи, всасываемое тонким ки­шечником, поступает в кровь в составе ЛПВП, синтезированных в слизистой оболочки кишечника. Активность ЛПЛ и ЛХАТ снижена.

Заболевания сопровождается пораже­нием сетчатки глаз, акантоцитозом (эритроциты имеют измененную форму, вследствие по­ниженного содержания ХС в мембране). У больных оттсутсвуют клинические проявления атеросклероза.

Для заболевания характерно наличие нервно-мышеч­ных расстройств, атаксии, потеря сухожильных рефлексов на нижних конечностях. Происходят дегене­ративные процессы в заднем и латеральном трактах спинного мозга, пирамидальном тракте, а иногда в нервных стволах. В редких случаях наблюдается задержка умственного раз­вития.

При развитии заболевания ослабевает проприоцептивная чувствительность в верхних конечностях.

B-липопротеинемия

b-Липопротеинемия (гипербетапротеинемия)-заболевание, связанное с повышением уровня концентрации ЛПНП (при гиперпротеинемии IIa типа) и ЛПОНП (при гиперпротеинемии IIб типа) в плазме крови. Оно относится к аутосомно-доминантным расстройствам.

Диагностические лабораторные показатели:

1. Плазма крови прозрачна.

2. Уровень ХС увеличен.

3. Уровень ТГ в норме.

4. Характерно отсутствие ожирения и диабета.

Для заболевания характерен ксантоматоз, поражающий веки, кожу локтей и голени, роговицу.

Патогенез болезни связан с рецепторным блоком. Рецептор ЛПНП либо отсутствует, либо дефектен.У некоторых пациентов рецептор связывает ЛПНП, но не осуществляет эндоцитоз.

У всех больных ЛПОНП не утилизируется печенью, к тому же печень снижает и захват ЛППП, которые усиленно переходят в ЛПНП. Избыток ЛПНП инфильтрирует сосудистую стенку, подвергается окислению и иным видам трансформации, стимулирует тромбоциты к выделению ростовых факторов и захватывается неспецифически макрофагами и интимацитами. Это ведёт к нерегулируемому накоплению холестерина в клетках, их пенистой трансформации, ксантоматозу и атеросклерозу.

Лечение включает диету, обедненную холестерином и обогащенную ненасыщенными жирами. Назначают большие дозы витамина PP, холестирамин, а в самых тяжелых случаях- даже блокаторы синтеза эндогенного холестерина (ловастатин,симвастатин, парвастатин), несмотря на их миотоксичность. [4;2000,11]

Хиломикронемия

Семейная хиломикронемия (СХ) встречается крайне редко и характеризуется повышением уровня циркулирующих ХМ, которые сохраняются в плазме крови спустя 12 ч голодания.

Диагностические лабораторные показатели:

1. Сливкообразный слой над супернатантом.
2. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л).
3. Содержание холестерина остается нормальным или несколько повышается.

Хиломикронемия является признаком двух редких форм гиперлепидемий, наследуемых по аутосомно-рецессивному признаку; приодной из них наблюдается дефицит фермента липопротеинлипазы, а при другой – недостаточность апо С-II, который необходим для активации этого фермента. Результатом в каждом случае является нарушение клиренса хиломикронов из крови, таким образом идёт накопление хиломикронов в плазме крови.

Хиломикроны провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы, которые особенно характерны для поджелудочной железы. Характерны наблюдаемые с раннего детства абдоминальные колики.Формируется хронический рецидивирующий панкреатит. Бывают случаи молниеносных смертельных обострений. Большое значение имеет частичный гидролиз хиломикронов панкреатической липазой, который проходит в микроциркуляторном русле органа. Лизолецитин и жирные кислоты в избытке оказывают на панкреатические клетки местное токсическое действие, связанное с детергенным эффектом и разрушением клеточных мембран.

На коже видны характерные стигмы заболевания- желтовато-розовые папулы на плечах, спине, ягодицах. Это результат фагоцитоза хиломикронов гистиоцитами дермы и образования эруптивных ксантом. Макрофаги тоже перегружаются хиломикронами, что ведёт к гепатоспленомегалии и появлению пенистых клеток в костном мозге.

Хиломикронемия может также наблюдаться у пациентов с генетической предрасположенностью к гипертриглицеридемии, когда она усугубляетсяожирением, сахарным диабетом, гиперурикимией или приёмом алкоголя. Подобный эффект могут давать и некоторые лекарственные препараты, например триазиды.

Лечение предполагает переход на диету с низким содержанием жиров, с заменой жиров триглицеридами на основе среднецепочечных жирных кислот; такие жиры всасываются в кровь прямо из кишечника и поэтому не образуют хиломикроны. [4;2000,9;1999]

Гипобеталипопротеидемия

Основное изменение в содержании ЛП крови: пониженное содержание ЛПНП.

Диагностические лабораторные показатели:

1. Плазма крови прозрачная.

2. Содержание ХС ЛПНП не превышает нижнюю границу нормы.

3. Содержание ХС и ТГ в плазме крови низкое.

4. При электрофорезе полоса b-ЛП значительно ослабле­на, полоса -ЛП нормальной интенсивности, пре-b-ЛП могут быть снижены, ХМ отсутствуют.

5. При ультрацентрифугировании концентрация ЛПНП значительно снижена, содержание других классов ЛП либо нормально, либо понижено.

Выраженность биохимических изменений в ЛП спектре крови при гипобета-липопротеидемии варьирует в широких пределах. Содержание апо В, как правило, снижено умерен­но, но в некоторых случаях значительно. Концентрация ЛПНП обычно составляет 1/8-1/16 от нормального уровня. Примечательно, что свойства этих ЛП по данным иммуноэлектрофореза и иммунодиффузии не отличались от нор­мальных. Не выявлялось различий в аминокислотном составе и физико-химических характеристиках белка ЛПНП и не наблюдалось сдвигов в апопротеиновом спектре в других классах ЛП.

Всасывание жиров и жирорастворимых витаминов у боль­шинства больных протекает нормально и лишь у некоторые наблюдается нарушение этого процесса. Поэтому содержание ТГ, хотя и снижено, но не в такой степени, как при абеталипопротеидемии. При приеме жира у таких пациентов уве­личивается содержание ТГ и появляется небольшое коли­чество ХМ.

Приведенные выше данные характеризуют пациентов с гетерозиготной и спорадической гипобеталипопротеидемией. Гомозиготная форма заболевания имеет более выраженные нарушения в обмене ЛП и практически не отличается, от классической абеталипопротеидемии. При ней наблюдается отсутствие ЛПНП и апо В, а также пониженное содержание апо A-I, A-II, C-I, C-II и C-III в плазме крови, а в ЛПВП—от­сутствие апо C-II.

Основной биохимиче­ский дефект при гипобеталипопротеидемии заклю­чается в нарушении обра­зования ЛПНП за счет уменьшения синтеза апо В.

В ряде исследований определялась скорость катаболизма ЛПНП у больных с гипобета-липопротеидемией, однако дан­ные разных авторов неоднозначны, что, возможно, связано с разнообразием генных дефектов у обследованных лиц.

Клиническая симптоматика при гипобеталипопротеиде­мии неспецифична и весьма вариабельна: от самых легких форм до тяжелых, напоминающих абеталипопротеидемию. Наиболее серьезные симптомы заболевания связаны с пора­жениями спинного и головного мозга, которые, к счастью, встречаются редко.

Фенокопии. Гипобеталипопротеидемия может возникать при анемии, некоторых заболеваниях печени, при некоторых инфекциях и в острый период инфаркта миокарда.[5;1995]

Ожирение.

Ожирение — накопление жира в организме, приводящее к увеличению избыточной массы тела на 20% и более от средних нормальных величин («идеальная» масса тела). Это патологический избыток триглицеридов в организме.

Критерии ожирения.

Критерии ожирениятрудно поддаются унификации. Если прежде при антропо­метрии ориентировались на весоростовое соотношение и формулу идеального веса Брока (рост минус 100), а также на измере­ние подкожно-жировых складок и различ­ных окружностей (например, талии и бёдер), то ныне пользуются таблицамиМ. Мера и Г. Кёлера (1969), вводящими поправку на те­лосложение, а наиболее ценным индексом считают индекс массы тела (отношение его веса в килограммах к площади поверхности тела в м²). По рекомендации немецкого спе­циалистаИ. Майера (1958), принято считать, что патологическим является избыток массы тела над идеальной в 20% и более — для муж­чин и в 25% и более — у женщин. Именно при таком избытке реальной массы тела над массой, соответствующей 85-му перцентилю популяции, происходит существенное уве­личение пораженности рядом болезней и смертности. Если масса тела больше долж­ной на 50% для мужчин и 70% — для жен­щин, это считается тяжелым ожирением. При нормальном индексе массы тела около 25 кг/м², верхняя граница зоны, где нет выраженного изменения смертности, соответ­ствует примерно 27 кг/м².

По таким критериям получается, что ожирение распространено эпидемически широко. В среднем, в экономически разви­тых странах, по статистике ВОЗ, около 30% взрослых людей имеют ту или иную форму и степень ожирения. В СССР в начале 80-х го­дов таких пациентов было до 26%. Во многих европейских государствах, особенно, в Гер­мании и Чехии, ситуация с ожирением еще сложнее — по даннымС. Ошанцовой и К. Гейды (1972), масса тела 30% мужчин и 50% Женщин была патологически избыточна. Для США в конце 90-х годовВ. Кумар и соавт. (1997) приводят уровень пораженности ожи­рением до 30% среди мужского, и до 40% — Женского населения. Количество случаев Ожирения особенно велико в возрастных группах после 50 лет. Среди детей ожирение и его младенческая предшественница — паратрофия — тоже очень распространены (до 10%).

Тучность как болезнь не сводится к при­чинению косметического, психологического и физического дискомфорта. Она, как уже отмечалось выше, сокращает продолжитель­ность жизни, увеличивая смертность, кото­рая среди лиц с повышенным индексом массы тела, в среднем, возрастает на 50%. Подсчитано, что минимальная смертность наблюдается при значениях индекса массы тела от 23 до 25 кг/м². В то же время, в диапа­зонах ниже 20 и выше 30 она быстро растет. Так например, у мужчин первые 10% избы­точного веса оборачиваются 14% увеличени­ем смертности, при избытке веса 20% смер­тность растет на 25%, а при 30% — на 42%.

Ожирение — признанный фактор риска для атеросклероза и его осложнений, гипертензии, варикозной болезни и тромбофлеби­та, холелитиаза, артритов,остеохондроза, плоскостопия, подагры, синдрома Пиквика (приступы гиповентиляции и сонливости, вплоть до апноэ во сне), стеатоза печени и многих других болезней. При ожирении име­ется относительный иммунодефицит, пре­имущественно, связанный с нарушением Т-клеточных функций и фагоцитоза, повы­шена частота грибковых и стрептококковых кожных заболеваний, а также гирсутизма. Показано, что при ожирении у женщин уча­щаются рак эндометрия, яичника, шейки матки, жёлчного пузыря и, в небольшой сте­пени, в популяциях с низкой исходной пораженностью — также рак грудной железы. У мужчин сходная закономерность прослеже­на для рака простаты и прямой кишки. Осо­бенно тесно связано ожирение с инсулиннезависимым сахарным диабетом, для которого оно является одним из непременных патогенетических звеньев и участвует в развитии характерной для этого недуга инсулинорезистентности.

Классификация ожирения, помимо деления на первичную и вторичную форму, пре­дусматривает разграничение гипертрофичес­кой и гиперпластической разновидностей, а также андроидного (яблочного), гипоидного (грушевидного) и смешанного типов.

При гипертрофическом типе количество жировых клеток остается нормальным, а на­копление жира идет путем увеличения в каж­дой из них размера жировой капли. Нормаль­ный ее объём составляет около 0,3 мкл. При гипертрофии он может возрастать макси­мально до 1 мкл. Соответственно, гипертрофические формы ожирения, которые а целом имеют более позднее начало, при максимальной тяжести сопровождаются избытком веса в 3—3,3 раза и отличаются большим средним диаметром адипоцитоп. При гаперпластическом варианте ожирения адипоциты не достигают предельной величины, но их количество больше нормы. В этих условиях избыток массы может достичь гигантских ве­личин (до 1 000%). В 1978г. в одной из клиник США скончался от ды­хательной недостаточ­ности больной Дж.М. весом 635 кг при росте 185 см. Вари­ант ожирения легко устанавливается по изучении бионтата жировой ткани. Характерно, что гиперпластическое ожирение начи­нается намного раньше, чем гиперт­рофическое. Во взрослом организме дифференцировка фибробластических клеток-предшественников в новые адипоциты представляет собой редкое исключение. Но, до рождения и в раннем грудном периоде она вполне возможна.

Поэтому считается, что в развитии гиперпластического ожирения огромное значение имеет наследственность, определя­ющая пролиферативные возможности этих клеток. Справедливости ради, надо отметить, что и в последующем некоторые периоды (подростковый, преклимактерический) ха­рактеризуются оживлением пролиферативной активности преадипоцитов. Более того, очень большой избыток калорий может ин­дуцировать их пролиферацию. Поэтому, ги­перпластические проявления бывают и при позднем ожирении у взрослых. Ряд факторов перинатального и раннего грудного периода способней обеспечить своего рода импринтинг в отношении функционирования липостата, описанного ниже, и морфологических параметров жировой ткани. Увеличению количестватва адипоиитов могут содействовать сахарный диабет у беременной женщины (и диабетическая фетопатия). переедание у временных, паратрофия грудных детей. и лаже переедание в подростковом и преклимактеричсеком периодах. Все это эпидемио­логически связано с гиперпластичсскими и смешанными формами ожирения, имеющи­ми менее благоприятный прогноз. Вот поче­му, правильную диету беременных и грудное вскармливание надо считать мерами профи­лактики ожирения.

Андроидный или яблочный тип ожире­ния характеризуется отложением жира на животе и верхней части туловища, а также в абдоминальных внутренностях. При гиноидном или грушевидном типе жир откладыва­ется на бедрам, ягодицах и в нижней части туловища. Первый тип более характерен для мужчин, второй — для женщин. Это зависит от различного влияния мужских и женских половых гормонов на распределение (х,-кате-холаминовых рецепторов в разных отсеках жировой ткани. При андроидном ожирении, которое у женщин наблюдается при относи­тельно высокой продукции андрогенов. бо­лее характерны атеросклероз, стеатоз печени, инсулинорезистентность. Важно отметить, что жировая ткань различных отсеков и сама отличается по своей гормональной функ­ции. Так как при гиноидном ожирении про­дукция эстрогенов в адипоцитах более значи­тельна, то сказывается антиатерогенное дей­ствие этих гормонов, и поэтому гиноидное ожирение не приводит к столь выраженному повышению риска атеросклероза и его ос­ложнений, как это делает андроидное. Сме­шанное ожирение комбинирует признаки андрвидного и ганоидного, но характеризу­ется высокой патогенностью, как и андроид­ное. Выделяют также тучность с преимуще­ственным накоплением висцерального жира (в сальниках, брыжейке, ретроперитонеальном пространстве) и подкожного жира. Висцеральное ожирение сочетает­ся с андроидным и сопряжено с большим риском развития вторичных расстройств функций внутренних органов. Дело в том, ято висцеральные адипоциты более чувствительны к катехоламинам и выделяют больше контрннсулярного фактора кахексина. Имен­но они вносят наибольший вклад в развитие инсудинорезистентности у тучных пациен­тов. Мало того, продукты липолиза и соб­ственной эндокринной деятельности висце­ральных адипоцитов транспортируются по портальной вене прямо в печень, сильно влияя на метаболизм гепатоцитов, а перифе­рические адипоциты посылают свои продук­ты и сигналы в системный кровоток. Впро­чем, так как гиноидное ожирение нередко носит частично гиперпластический характер, оно более резистентно к диетотерапии. Анд­роидное и гиноидное ожирение дифферен­цируют на основе измерения соотношения окружностей талии и бедер, которое в норме составляет 0,7-0,8.

Итак, более патогенными считаются гиперпластичсское, андроидное, висцеральное ожирение, а более благоприятными, соответ­ственно, гипертрофическое, гиноидное, субкуганное.

Характерным примером малопатогенно­го ожирения служит тучность борцов-сумоистов. Несмотря на избыток веса, мастера сумо долго сохраняют относительно хорошее здоровье.

Традиционно вторичным считается ожире­ние, наступающее как синдром при развитии каких-то первичных нейроэндокринных на­рушений. В настоящее время можно уточ­нить, что к вторичному ожирению не отно­сятся формы, связанные с изначальным де­фектом продукции лептина и экспрессии лептинового рецептора.[4;2000]

4.3.2. Первичное ожи­рение.

Первичное ожирение представляет собой болезнь, завися­щую от нарушения адипоцитарно-гипоталамических информационных взаимодей­ствий, при котором установочная точка массостата (липостата) смещается вверх. Прежде первичное ожирение характеризо­вали как алиментарно-конституционально-гиподинамическое. В классической немецкой литературе имеет­ся для него даже термин «ленивая полнота» — Faulfettsucht). Авторы не считают такое опре­деление недопустимым. Однако, оно не дол­жно создавать ложно-упрощенного впечат­ления, что первичное ожирение — это всего лишь, по шутливому определениюР. Котрана, «синдром двойного невставания» — то есть отказа больного вовремя встать из-за стола и покинуть кресло с целью активного отдыха.

Превышение потребления энергии над тратами — условие первичного ожирения. Но его ключевой механизм состо­ит в конкретных нарушениях гормональной связи между жировой тканью и гипоталаму­сом, раскрытых в середине 90-х годов XX века. Именно из-за этих нарушений меняются пищевое поведение больного, его психоло­гия и тенденция к выбору определенного об­раза жизни. Чтобы правильно воспринять этиологию первичного ожирения надо не за­бывать, что психика и поведение не трансцендентны и не вкладываются в человека в виде готовой программы воспитателями, хотя именно такие взгляды распространены вне профессиональной медицины. Психика базируется на «соматике», а поведение детер­минировано генами через нейроэндокринный аппарат и метаболизм. Следовательно, первичное ожирение правильнее трактовать как самостоятельную нейроэндокринную болезнь, причины которой заключены в спе­цифическом нарушении оси «гипоталимус-адипоциты». В настоящее время получены также данные о том, что первичное ожирение гетерогенно и имеет, по крайней мере, 2 типа. Главная причина первичного ожирения — относительная или абсолютная лептиновая недостаточность. [4;2000]

Вторичное ожирение.

Вторичное ожирение — синдром, возни­кающий при наличии в организме каких-либо расстройств, усиливающих запасание и ослабляющих темпы расходования тригли­церидов, на фоне изначально нормальных сигнальных взаимоотношений адипоцитов и гипоталамуса. Большинство форм вторично­го ожирения носит симптоматический ха­рактер и порождается различными эндокри-нопатиями. Понятия «диэнцефальное ожи­рение» и «гипоталамическое ожирение» нельзя смешивать с первичным ожирением. Они традиционно применяются к формам вторичного ожирения. После раскрытия гипоталамических аспектов патогенеза первич­ного ожирения можно сказать, что мы име­ем дело с характерной ситуацией, когда тра­диционный язык медицины отстает при описании новых понятий. De facto любые формы ожирения протекают с нарушением гипоталамических функций.

Вторичное ожирение ранее делилось на церебральные и гормональные формы. Однако, церебральные фор­мы также нейроэндокринны по своей приро­де, поэтому некорректно противопоставлять их гормональным.

С учётом этого, кажется более оправдан­ным делить вторичное ожирение на гипоталамо-гипофизарные (центральные) формы и связанные с дисфункциями других эндок­ринных желез (периферические) формы. Разу­меется, и такое деление нельзя назвать стро­гим — например, гиперкортицизм, как при­чина вторичного ожирения может иметь как центральное, так и периферическое проис­хождение.

К центральным формам относится вто­ричное ожирение при:

· синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидла-Стюарта

· синдроме Прадер-Вилли

· адипозогенитальной дистрофии Бабинского-Фрёлиха

· синдроме персистирующей лактореи-аменореи

· синдроме Стюарта-Морганьи-Моррсля

· синдроме Альстрема

· синдроме Карпентера

· базофильной аденоме (адренокортикот-ропиноме)гипофиза

· изолированном гипопитуитаризме (на­пример, синдроме Шихена)

· синдроме Пархона

· гипофизарном нанизме

· юношеском диспитуитаризме

· отравлении коллоидным золотом и дру­гими гипоталамическими ядами

· травмах, опухолях, инсультах, гемобластозах и энцефалитах с повреждением вентромедиального гипоталамуса.

К периферическим формам принадлежит вторичное ожирение при:

§ гиперкортицизме, в том числе синдроме Иценко-Кушинга

§ ИНЗД II типа

§ гипогонадизме

§ гиперинсулинизме

§ дуоденальной недостаточности в поздней фазе

§ тимико-лимфатическом статусе

§ синдроме поликистозных яичников.

Центршьные формы вторичного ожирения наиболее трудно дифференцируются с пер­вичным. Одной из важных считается стимуляционная проба с люлиберином. У больных первичным ожирением он, как и в норме. повышает продукцию пролактина — в преде­лах 0,5 ч после в/в инъекции не менее, чем на 200—300 мЕ/л. Пациенты с гипоталамическим вторичным ожирением имеют и общие нарушения работы гипоталамуса, кроме ха­рактерной для многих случаев первичного ожирения — лептинорезистентности. Поэто­му они, чаще всего, в ответ на люлиберин не дают должного прироста секреции пролакти­на. У женщин тест должен быть приурочен к 5—7 дню овариально-менструального цикла, если нет аменореи. Из-за повреждения арку-атного ядра, практически все формы гипоталамического ожирения протекают с некото­рым гипогонадотропным гипогонадизмом. Кроме того, для них характерна полифагия. Некоторые формы гипоталамического ожирения настолько типичны, что известны, как отдельные нозологические единицы.